Pembrolizumab ve spojení s IMA950/Poly-ICLC pro recidivující glioblastom (IMA950-106)

Nádory mozku jsou první příčinou úmrtí na rakovinu u dětí a 3. příčinou u mladých dospělých. Nejčastějším mozkovým nádorem jsou gliomy a mezi nimi nejčastějším typem je astrocytom. Nejmalignějším astrocytomem je glioblastom (GBM). Standardní terapie nově diagnostikovaných pacientů s GBM zahrnuje chirurgický zákrok, ozařování a chemoterapii temozolomidem (TMZ) s 1letou a 5letou mírou přežití 30 % a 3 %. Pro léčbu recidivující GBM je TMZ široce používán, i když není známo optimální dávkovací schéma a minimální časový interval od první linie. Mezi další vhodné terapeutické možnosti patří lomustin, alkylační lék, a bevacizumab, antiangiogenní látka cílená na VEGF-A, schválená pouze ve vybraných zemích (tj. Severní Amerika, Švýcarsko). Kontrolované studie jsou u recidivujícího glioblastomu vzácné, proto jsou terapeutická rozhodnutí většinou založena na důkazech nízké úrovně.

Mezi inovativními strategiemi je imunoterapie považována za jednu z nejslibnějších. Imunoterapie stimuluje přirozené vlastnosti imunitního systému k ochraně před rakovinným bujením. Očekává se, že terapeutické vakcíny (aktivní imunoterapie) vyvolají cytotoxickou imunitní odpověď na antigeny spojené s nádorem, ničí maligní buňky bez poškození normálních buněk. Buňkami zapojenými do této odpovědi jsou T lymfocyty, které mohou snímat abnormální peptidy na povrchu nádorových buněk. Jedním kritickým krokem k vývoji terapeutických vakcín byla identifikace a validace gliomových antigenů. Toto je překážka, kterou výzkumníci obešli charakterizací několika imunogenních gliomových peptidů screeningem peptidomu ex vivo vzorků lidského gliomu. To vedlo k vývoji multipeptidové vakcíny s názvem IMA950.

IMA950 se skládá z 9 syntetických s nádorem asociovaných HLA-A2-omezených peptidů (TUMAP), dvou MHC-II. třídu-vazebných peptidů a jednoho HLA-A2-omezeného HBV-odvozeného peptidu, druhý jmenovaný se používá jako marker imunogenicity vakcíny. Alela HLA-A2 je exprimována přibližně 45 % švýcarské populace. Protože interakce mezi peptidy a jejich odpovídající molekulou HLA jsou vysoce specifické, budou do této studie zahrnuti pouze HLA-A*02 pozitivní pacienti. Důvody, proč je tato sada peptidů velmi slibná pro očkování, jsou následující:

1. Nádorové peptidy byly izolovány ze vzorků ex vivo:
2. Jsou nadměrně exprimovány u gliomů (ve srovnání s normálními tkáněmi)
3. Jsou odvozeny z proteinů účastnících se maligního procesu
4. Jsou imunogenní in vitro u zdravých dárců a pacientů s gliomem
5. Toto je MULTI-peptidová vakcína IMA950 byla zkoumána v monocentrické studii fáze I/II pro nově diagnostikovaný glioblastom a gliomy WHO stupně III s použitím poly-ICLC jako adjuvans (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, studie dokončena, konečné výsledky se připravují na publikaci). Celkem bylo zahrnuto 19 pacientů (16 s GBM a 3 s anaplastickým astrocytomem), se středním počtem 9 injekcí přijatých na pacienta (rozmezí: 4–11). Multipeptidová vakcína nevykazovala žádné závažné bezpečnostní problémy, kromě některých mírných zánětlivých reakcí v místě vpichu, edému peritumorální nebo resekční dutiny/vzplanutí nádoru zvládnutelného steroidy, stejně jako perivakcinační přechodné mírné bolesti hlavy, únavy a chřipkového syndromu (události 3. stupně: 42,1 %, události 4. stupně: 21 %, žádné události 5. stupně). Pokud jde o imunogenicitu vakcíny, odpovědi CD4 T-buněk byly detekovány u většiny pacientů (58 %) a byly obvykle trvalé. Odpovědi CD8 T-buněk byly detekovány u 63 % pacientů, přičemž 37 % z nich byli multi-TUMAP respondéři. Medián celkového přežití od data operace byl 21 měsíců (rozmezí: 10–41 měsíců) pro celou kohortu, s 19měsíčním přežitím pro kohortu pouze s GBM (rozmezí: 10–41 měsíců), což je ve srovnání s uváděným mediánem příznivé přežití 15 měsíců s referenční léčbou chemoradiací na bázi temozolomidu. PFS bylo 93 % a 56 % po 6 a 9 měsících.

Navzdory schopnosti T buněk detekovat nádorové peptidy, které jsou přirozeně prezentovány nádorovými buňkami, se tyto T buňky normálně neaktivují a nechrání tělo před rakovinou, protože nádorové buňky samy o sobě jsou jen málo imunogenní. Pro účinnou aktivaci T lymfocytů slouží pomoc kostimulačních molekul, které jsou exprimovány na aktivovaných profesionálních APC, např. dendritických buněk. Během infekcí je aktivace APC spouštěna molekulárními vzory společnými všem patogenům třídy (např. RNA viry). Tyto vzory, také označované jako "signály nebezpečí", nejsou poskytovány samotnými peptidy. V důsledku toho musí být s nádorovou vakcínou poskytnuty umělé signály nebezpečí, aby se vyvolala požadovaná kostimulace na APC. V kombinaci s vakcínou se takové látky s nespecifickým imunostimulačním účinkem nazývají adjuvancia. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) je syntetická dvouvláknová ribonukleová kyselina (dsRNA) napodobující molekulární vzory spojené s virovým patogenem (PAMP), která aktivuje více prvků vrozené a adaptivní imunity.

Význam neporušeného imunitního dozoru při kontrole růstu neoplastických buněk je znám již desítky let. Interakce PD-1 receptor-ligand je hlavní cestou unesenou nádory k potlačení imunitní kontroly. Normální funkcí PD-1, exprimovaného na buněčném povrchu aktivovaných T-buněk za zdravých podmínek, je down-regulovat nežádoucí nebo nadměrné imunitní reakce, včetně autoimunitních reakcí. Vazba ligandů PD-1 (PD-L1 a PD-L2) na receptor PD-1 inhibuje aktivaci T-buněk spouštěnou prostřednictvím receptoru T-buněk. Pembrolizumab (Keytruda™) je silná a vysoce selektivní humanizovaná monoklonální protilátka (mAb) navržená tak, aby přímo blokovala interakci mezi PD-1 a jeho ligandy. Působivá míra odezvy a prodloužené přežití byly poprvé pozorovány u metastatického melanomu, ale nedávno se ukázalo, že klinický přínos této mAb se rozšířil na několik dalších typů rakoviny. Existuje silný důvod pro zkoumání role blokády PD-1/PD-L1 u maligního gliomu, protože (i) my a další jsme již dříve uvedli, že exprese PD-L1 buňkami gliomu může přispívat k imunorezistenci související s nádorem; (ii) PD-L1 je také exprimován makrofágy infiltrujícími nádor a cirkulujícími monocyty; (iii) exprese PD-L1 na cirkulujících monocytech koreluje se zhoršeným přežitím u pacientů, kteří dostali vakcínu HSPPC-96 pro nově diagnostikovanou a recidivující GBM. Dávka 200 mg Q3W udrží individuální expozice pacienta v rozsahu expozice, který je prokazatelně dobře snášen, bezpečný a ustálený u melanomu ve spojení s maximální odpovědí účinnosti. Režim fixní dávky zjednodušuje režim dávkování tak, aby byl pro lékaře pohodlnější a aby se snížila možnost chyb v dávkování.

Kombinace pembrolizumabu s vakcinační terapií je v současné době testována v několika studiích pro různé nádory, jako je melanom, rakovina močového měchýře, kolorektální karcinom a rakovina prostaty (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). Zde výzkumníci předpokládají, že Pembrolizumab může zlepšit imunogenicitu vakcíny IMA950 a funkci vakcínou indukovaných T buněk specifických pro gliom a že multipeptidová vakcína může pomoci zaměřit imunitní odpověď proti antigenům nadměrně exprimovaným gliomem, což společně vede k optimalizaci protinádorového imunitního účinku při současném snížení rizika vedlejšího poškození mozku.

Cílem studie je odpovědět na otázky týkající se bezpečnosti (pro budoucí klinický vývoj této strategie), imunogenicity (synergie mezi multipeptidovou vakcínou a pembrolizumabem) a klinického výsledku. Pomocný translační výzkum by měl pomoci identifikovat možnou korelaci mezi neoepitopy, stavem metylace, imunitní odpovědí a klinickým výsledkem.