Účinky infekce COVID-19 na funkci beta-buněk u pacientů s euglykemií (COBETOX)
Účinky infekce SARS-CoV-2 na funkci beta-buněk u pacientů s euglykemií
V posledních měsících byl Světovou zdravotnickou organizací identifikován nový koronavirus SARS-CoV-2 jako příčina vážné plicní infekce s názvem COVID-19. Tento virus se rychle rozšířil mezi národy světa a je příčinou pandemie a celosvětové zdravotní nouze. Stále existuje velmi málo vědeckých důkazů o viru, nicméně epidemiologická data naznačují, že jednou z nejčastějších komorbidit je spolu s hypertenzí a srdečními chorobami diabetes. Neexistují žádné vědecké důkazy o možných účincích této infekce na funkci β buňky a na kontrolu glykémie. Zdá se, že klinické důkazy naznačují, že infekce COVID-19 většinou postihuje dýchací systém a akutní zhoršení glykemické kompenzace není popsáno, jak je obecně pozorováno u bakteriální pneumonie. Předchozí práce o akutních respiračních syndromech (SARS) způsobených podobnými koronaviry však popisovaly, že infekce má multiorgánové postižení související s expresí receptoru koronaviru SARS, enzymu konvertujícího angiotenzin 2, v různých orgánech, zejména na úrovni endokrinní pankreatické tkáně. V populaci této předchozí práce byla popsána glukózová intolerance a hyperglykémie nalačno a u 37 z 39 vyšetřených diabetiků byla tři roky po infekci pozorována remise diabetu. Je možné, že koronaviry odpovědné za SARS se mohou dostat do pankreatických ostrůvků pomocí receptoru enzymu konvertujícího angiotenzin 2, exprimovaného na úrovni endokrinního pankreatu, a způsobit tak diabetes. Předchozí literatura o koronavirových infekcích (SARS a MERS nebo Middle-East Respiratory Syndrome) navíc naznačovala, že diabetes by mohl zhoršit vývoj onemocnění. Zejména v případě infekce blízkovýchodním respiračním syndromem-CoV měly diabetické myši déletrvající vážné onemocnění a zpoždění v zotavení bez ohledu na viremický titr. To by pravděpodobně mohlo být způsobeno dysregulací imunitní odpovědi, která má za následek závažnější a déletrvající plicní onemocnění.
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o funkci pankreatických beta buněk u pacientů s COVID-19.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Projekt je monocentrický, intervenční, nefarmakologický, neziskový. Pacienti budou zařazeni do nemocnice pro potvrzenou infekci COVID-19 (s reverzní transkriptázou-polymerázovou řetězovou reakcí na výtěru z dýchacích cest), ale s normální bazální glykémií a bez předchozí anamnézy diabetu nebo zhoršené glykémie nalačno nebo glukózové tolerance. Pacienti budou srovnáni s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků, kteří nejsou postiženi COVID-19 a bez předchozí anamnézy diabetu nebo zhoršené glykémie nalačno nebo glukózové tolerance. Pacienti budou také porovnáni se skupinou pacientů s diabetem 2. typu, ale bez COVID-19. Po podepsání informovaného souhlasu budou shromážděny klinické parametry a biochemické parametry podle časových bodů uvedených v protokolu u pozitivních pacientů s COVID-19, u zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2.
Pacienti pozitivní na COVID-19 a zdravé kontroly i pacienti s diabetem 2. typu podstoupí stimulační test funkce β-buněk (vyhodnocení sekreční odpovědi inzulínu na stimulační test s infuzí argininu) a sledování hodnot glykémie prostřednictvím profesionální retrospektivní kontinuální monitorování glukózy. Pro test bude použit infuzní roztok obsahující 25% arginin hydrochlorid, arginin je inzulinogenní aminokyselina, užitečná k ověření možné existence poškození buněčné beta funkce vyvolané infekcí COVID-19, klinicky pozorovatelné se změnami v sekreci inzulinu Odezva. Vzhledem k užitečnosti testu prováděného pro diagnostické účely je tento protokol označen jako „nefarmakologický“. Test je kontraindikován pouze u pacientů s těžkou jaterní a renální insuficiencí, u všech ostatních subjektů jsou nežádoucí účinky minimální a spontánní vymizení před koncem testu (návaly horka 33 %, orální parestézie 46 %, nauzea 12 %, závratě 14 %) . Pro stimulační test s infuzí argininu bude po základním odběru v (0 minut) aplikována intravenózní injekce 5 gramů argininu za 60 sekund, po níž budou následovat sériové odběry v +2, +5, +10 a +30 minutách. Na bazálním vzorku budou testovány následující analyty: glykosylovaný hemoglobin, glykémie, inzulín, proinzulin, C-peptid, glukagon, sérové zánětlivé cytokiny (IL1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, TNF-α, IFN-γ, MIP-1β, MCP-1, GM-CSF, G-CSF Inzulín, C-peptid a glukagon budou dávkovány do všech bodů křivky.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
MI
-
Milan, MI, Itálie, 20157
- Sacco University Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zařazení pro pacienty pozitivní na COVID-19
- Pacienti mužského a ženského pohlaví s COVID19 a normální bazální hladinou cukru v krvi, bezprecedentní u diabetu nebo poruchy glukózy nalačno nebo poruchy tolerance glukózy
- Věk> 18 let a < 80 let
- Dostupnost informovaného souhlasu a firemní soukromí
Kritéria pro zařazení zdravých jedinců
- Pacienti mužského a ženského pohlaví, kteří nejsou postiženi COVID19, mají bezprecedentní diabetes nebo poruchu glukózy nalačno nebo poruchu tolerance glukózy
- Věk> 18 let a < 80 let
- Dostupnost informovaného souhlasu a firemní soukromí
Kritéria vyloučení pro pacienty pozitivní na COVID-19
- Věk <18 let
- Předchozí anamnéza diabetu nebo poruchy glykémie nalačno nebo porucha glukózové tolerance
- Těžké selhání jater
- Těžké selhání ledvin
Kritéria vyloučení pro zdravé subjekty
- Věk <18 let
- Předchozí anamnéza diabetu nebo poruchy glykémie nalačno nebo porucha glukózové tolerance
- Pozitivita nasofaryngeálního výtěru na SARS-CoV-2
- Těžké selhání jater
- Těžké selhání ledvin
Kritéria pro zařazení pacientů s T2D
- Muži a ženy, kteří nejsou postiženi COVID19 s diagnózou diabetu 2
- Věk> 18 let a < 80 let
- Dostupnost informovaného souhlasu a firemní soukromí
Kritéria vyloučení pro pacienty s T2D
- Věk <18 let
- Pozitivita nasofaryngeálního výtěru na SARS-CoV-2
- Těžké selhání jater
- Těžké selhání ledvin
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Pacienti pozitivní na COVID-19
Pacienti budou zařazeni do nemocnice pro potvrzenou infekci COVID-19 (s reverzní transkriptázou-polymerázovou řetězovou reakcí na výtěru z dýchacích cest), ale s normální bazální glukózou a bez předchozí anamnézy diabetu nebo zhoršené glykémie nalačno nebo snížené tolerance glukózy.
Pacientům bude umístěno profesionální zařízení pro retrospektivní monitorování glukózy a budou testováni na stimulaci infuzí argininu.
Zařízení bude umístěno v den testu a bude odstraněno po sedmi dnech od zaznamenání údajů o glykémii.
Během celého období záznamu byly sledovány parametry, jako je průměrná hladina glukózy, odhadovaný glykosylovaný hemoglobin, vrchol glukózy a nadir, hladiny krevního cukru nad limitem 140 mg/dl, průměrné hodnoty glukózy 60 a 120 minut po jídle, směrodatná odchylka a koeficient variability.
|
Všichni účastníci budou podrobeni sběru glykemických údajů prostřednictvím nepřetržitého profesionálního retrospektivního sledování glykémie po dobu sedmi dnů, umístěných v den provedení testu. Během celého období záznamu byly sledovány parametry, jako je průměrná hladina glukózy, odhadovaný glykosylovaný hemoglobin, vrchol glukózy a nadir, hladiny krevního cukru nad limitem 140 mg/dl, průměrné hodnoty glukózy 60 a 120 minut po jídle, směrodatná odchylka a koeficient variability. Hodnocení sekrece inzulínu bude hodnoceno provedením stimulačního testu s infuzí argininu podle validovaných protokolů.
Ostatní jména:
|
|
Jiný: Zdraví dobrovolníci
Zařazeni budou zdraví dobrovolníci, kteří nejsou postiženi COVID-19 a bez předchozí anamnézy diabetu nebo zhoršené glykémie nalačno nebo glukózové tolerance.
Zdravým dobrovolníkům bude umístěno profesionální zařízení pro retrospektivní monitorování glukózy a budou testováni na stimulaci infuzí argininu.
Zařízení bude umístěno v den testu a bude odstraněno po sedmi dnech od zaznamenání údajů o glykémii.
Během celého období záznamu byly sledovány parametry, jako je průměrná hladina glukózy, odhadovaný glykosylovaný hemoglobin, vrchol glukózy a nadir, hladiny krevního cukru nad limitem 140 mg/dl, průměrné hodnoty glukózy 60 a 120 minut po jídle, směrodatná odchylka a koeficient variability.
|
Všichni účastníci budou podrobeni sběru glykemických údajů prostřednictvím nepřetržitého profesionálního retrospektivního sledování glykémie po dobu sedmi dnů, umístěných v den provedení testu. Během celého období záznamu byly sledovány parametry, jako je průměrná hladina glukózy, odhadovaný glykosylovaný hemoglobin, vrchol glukózy a nadir, hladiny krevního cukru nad limitem 140 mg/dl, průměrné hodnoty glukózy 60 a 120 minut po jídle, směrodatná odchylka a koeficient variability. Hodnocení sekrece inzulínu bude hodnoceno provedením stimulačního testu s infuzí argininu podle validovaných protokolů.
Ostatní jména:
|
|
Jiný: Pacienti s diabetem 2. typu
Pacienti s prokázaným diabetem 2. typu, bez postižení COVID-19.
Pacientům bude umístěno profesionální zařízení pro retrospektivní monitorování glukózy a budou testováni na stimulaci infuzí argininu.
Zařízení bude umístěno v den testu a bude odstraněno po sedmi dnech od zaznamenání údajů o glykémii.
Během celého období záznamu byly sledovány parametry, jako je průměrná hladina glukózy, odhadovaný glykosylovaný hemoglobin, vrchol glukózy a nadir, hladiny krevního cukru nad limitem 140 mg/dl, průměrné hodnoty glukózy 60 a 120 minut po jídle, směrodatná odchylka a koeficient variability.
|
Všichni účastníci budou podrobeni sběru glykemických údajů prostřednictvím nepřetržitého profesionálního retrospektivního sledování glykémie po dobu sedmi dnů, umístěných v den provedení testu. Během celého období záznamu byly sledovány parametry, jako je průměrná hladina glukózy, odhadovaný glykosylovaný hemoglobin, vrchol glukózy a nadir, hladiny krevního cukru nad limitem 140 mg/dl, průměrné hodnoty glukózy 60 a 120 minut po jídle, směrodatná odchylka a koeficient variability. Hodnocení sekrece inzulínu bude hodnoceno provedením stimulačního testu s infuzí argininu podle validovaných protokolů.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sérový β - index buněčné funkce hladiny inzulínu
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Rozdíl v hladinách inzulínu během a po infekci COVID-19 a ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Sérový β - index buněčné funkce Hladiny C-peptidu
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Rozdíl v hladinách C-peptidu během a po infekci COVID-19 a ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Sérum β - buněčná funkce HOMA-β index
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Rozdíl v indexu HOMA-β během a po infekci COVID-19 a ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Sérum β - buněčná funkce poměr pro-inzulin/inzulin
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Rozdíl v poměru proinzulin/inzulin během a po infekci COVID-19 a ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Hodnocení sekreční odpovědi inzulínu na argininový stimulační test
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Zkontrolujte existenci poškození funkce beta buněk vyvolané infekcí COVID-19, klinicky pozorovatelné se změnami v sekreční odpovědi inzulínu
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Procento pacientů se zachovanou funkcí β buněk
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Důkaz o poškození funkce β buněk v séru pacientů s COVID-19
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnoty glukózy
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Změny hodnot glukózy u pacientů s COVID-19 a zdravých dobrovolníků
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Hodnoty kontinuálního monitorování glukózy
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1 a po 7 dnech, 12 měsících
|
Změny hodnot kontinuálního monitorování glukózy jak u pacientů s COVID-19, tak u zdravých dobrovolníků
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1 a po 7 dnech, 12 měsících
|
|
Změny zánětlivého markeru interleukinu 1-β
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání hladin interleukinu 1-β u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru interleukinu IL-2
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání hladin interleukinu IL-2 u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru interleukinu IL-6
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání hladin interleukinu IL-6 u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru interleukinu IL-7
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání hladin interleukinu IL-7 u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru interleukinu IL-10
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání hladin interleukinu IL-10 u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru tumor necrosis factor-α
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání hladin interleukinového tumor nekrotizujícího faktoru-α u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru interferonu gama
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání hladin interferonu gama u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru makrofágového zánětlivého proteinu-1β
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání hladin makrofágového zánětlivého proteinu-1β u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny v zánětlivém markeru monocytového chemoatraktantu proteinu-1
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání makrofágového zánětlivého monocytového chemoatraktantu proteinu-1 u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání makrofágového zánětlivého faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
|
Změny zánětlivého markeru faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
Časové okno: všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Srovnání makrofágového zánětlivého faktoru stimulujícího kolonie granulocytů u pacientů s COVID-19 ve srovnání se zdravými subjekty
|
všechna data byla shromážděna při návštěvě 1, 12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 Jan 30;:
- Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE, Frieman MB. Comorbid diabetes results in immune dysregulation and enhanced disease severity following MERS-CoV infection. JCI Insight. 2019 Oct 17;4(20):e131774. doi: 10.1172/jci.insight.131774.
- Deng SQ, Peng HJ. Characteristics of and Public Health Responses to the Coronavirus Disease 2019 Outbreak in China. J Clin Med. 2020 Feb 20;9(2):575. doi: 10.3390/jcm9020575.
- Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 2010 Sep;47(3):193-9. doi: 10.1007/s00592-009-0109-4. Epub 2009 Mar 31.
- Shankar SS, Vella A, Raymond RH, Staten MA, Calle RA, Bergman RN, Cao C, Chen D, Cobelli C, Dalla Man C, Deeg M, Dong JQ, Lee DS, Polidori D, Robertson RP, Ruetten H, Stefanovski D, Vassileva MT, Weir GC, Fryburg DA; Foundation for the National Institutes of Health beta-Cell Project Team. Standardized Mixed-Meal Tolerance and Arginine Stimulation Tests Provide Reproducible and Complementary Measures of beta-Cell Function: Results From the Foundation for the National Institutes of Health Biomarkers Consortium Investigative Series. Diabetes Care. 2016 Sep;39(9):1602-13. doi: 10.2337/dc15-0931. Epub 2016 Jul 12.
- Brandle M, Lehmann R, Maly FE, Schmid C, Spinas GA. Diminished insulin secretory response to glucose but normal insulin and glucagon secretory responses to arginine in a family with maternally inherited diabetes and deafness caused by mitochondrial tRNA(LEU(UUR)) gene mutation. Diabetes Care. 2001 Jul;24(7):1253-8. doi: 10.2337/diacare.24.7.1253.
- Bolla AM, Loretelli C, Montefusco L, Finzi G, Abdi R, Ben Nasr M, Lunati ME, Pastore I, Bonventre JV, Nebuloni M, Rusconi S, Santus P, Zuccotti G, Galli M, D'Addio F, Fiorina P. Inflammation and vascular dysfunction: The negative synergistic combination of diabetes and COVID-19. Diabetes Metab Res Rev. 2022 Oct;38(7):e3565. doi: 10.1002/dmrr.3565. Epub 2022 Jul 22.
- Ben Nasr M, D'Addio F, Montefusco L, Usuelli V, Loretelli C, Rossi A, Pastore I, Abdelsalam A, Maestroni A, Dell'Acqua M, Ippolito E, Assi E, Seelam AJ, Fiorina RM, Chebat E, Morpurgo P, Lunati ME, Bolla AM, Abdi R, Bonventre JV, Rusconi S, Riva A, Corradi D, Santus P, Clark P, Nebuloni M, Baldi G, Finzi G, Folli F, Zuccotti GV, Galli M, Herold KC, Fiorina P. Indirect and Direct Effects of SARS-CoV-2 on Human Pancreatic Islets. Diabetes. 2022 Jul 1;71(7):1579-1590. doi: 10.2337/db21-0926.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 6/2020
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .