Výsledková prognostika akutního poranění mozku pomocí indexu neurologické zornice (ORANGE)

Úvod Vyšetření zornic a zejména reaktivita zornic (PLR) je zásadní pro monitorování a sledování pacientů s akutním poraněním mozku (ABI) na jednotce intenzivní péče (JIP) a má jak diagnostickou, tak prognostickou hodnotu. Sekundární mozkové příhody, např. zvýšený intrakraniální tlak (ICP) může změnit funkci středního mozku a způsobit abnormality ve velikosti zornice, symetrii a PLR. Setrvalé nebo nově nalezené pupilární abnormality jsou spojeny s horším výsledkem a PLR je skutečně robustním ověřeným prediktorem v několika prognostických modelech, jako je CRASH (náhodné kortikosteroidy po významném poranění hlavy) a IMPACT (mezinárodní mise pro prognózu a analýzu klinických studií). ) skóre. V současné klinické praxi se však vyšetření zornic provádí pomocí ručního ručního zdroje světla (např. pero baterka), což znamená, že hodnocení velikosti zornic a reaktivity zůstává v podstatě založeno na vizuálním kvalitativním hodnocení. Tento tradiční přístup má několik omezení, jako je omezená přesnost (zejména u pacientů s malou velikostí zornic), významná variabilita mezi pozorovateli a mezi pozorovateli, rozdíly v expozici okolnímu světlu mezi měřeními nebo technika použitá k nasměrování stimulu (tj. intenzita, blízkost, trvání a orientace světelného zdroje).

Využití kvantitativní, automatizované, infračervené technologie pro vyšetření zornic se již dlouho využívá v oftalmologickém a anesteziologickém výzkumu. Její zájem o neurokritickou péči postupně rostl, souběžně s pokrokem v technologii zařízení. V tomto ohledu použití neinvazivního pupilometru NPi®-200 (Nuroptics, Laguna Hills, CA, USA) umožňuje měření řady dynamických pupilárních proměnných (včetně procenta zúžení zornice, latence, rychlosti konstrikce a rychlosti dilatace) , který lze integrovat do algoritmu pro výpočet neurologického pupilového indexu (NPi). NPi je proprietární skalární index s hodnotami mezi 0 a 5 (s přesností na 0,1 desetinného místa), hodnota NPi < 3 ukazuje na abnormální pupilární reaktivitu. Důležité je, že NPi není ovlivněn sedací-analgezií, v dávkách používaných v praxi neurokritické péče a mírnou hypotermií.

Předběžná data z jednoho centra nedávno prokázala, že abnormální NPi je spojeno s horšími výsledky u pacientů s traumatickým a hemoragickým ABI a může být užitečným doplňkem pro monitorování a terapii ICP. V současné době existuje velká potřeba kvantitativních nástrojů k predikci časné prognózy u pacientů s ABI a zdá se, že NPi má potenciálně velkou hodnotu. K tomuto účelu jsou nutné velké multicentrické studie. Vyšetřovatelé nedávno provedli mezinárodní multicentrickou studii, která prokázala prognostickou hodnotu NPi v nastavení časné prognózy ABI po zástavě srdce. Zde se výzkumníci zaměřují na vyhodnocení prognostické hodnoty NPi u pacientů s ABI po traumatickém poranění mozku (TBI), aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení (SAH) nebo intracerebrálním krvácení (ICH) s rizikem sekundární elevace ICP.

Výzkumné otázky

Vyšetřovatelé předpokládají, že:

1. Abnormální NPi (definováno jako NPi
2. NPi=0 je silně prediktivní pro mortalitu (GOS 1).
3. Abnormální NPi předpovídá vyšší index ICP 20 (počet měření ICP >20 mm Hg za hodinu vydělený celkovým počtem měření vynásobený 100) a větší zátěž intervencí potřebných ke kontrole ICP (měřeno terapií Stupnice úrovně intenzity pro řízení ICP, TIL 4).

Metody

Prospektivní, observační, mezinárodní kohortová studie zaměřená na identifikaci vztahu NPi s:

• dlouhodobý výsledek definovaný jako 6měsíční mortalita a neurologické zotavení, měřeno pomocí rozšířeného skóre Glasgow Outcome Score, GOS-E;
• intrakraniální hypertenze.

Výpočet velikosti vzorku Vzhledem k průzkumné povaze studie nebyl proveden žádný formální výpočet velikosti vzorku. Vyšetřovatelé však očekávají, že naberou celkem 420 pacientů, 140 na patologii, u kterých bude provedena GOSE (tj. TBI, ICH, SAH), po dobu 12 měsíců. Proto dvanáct zúčastněných center přispěje na základě jejich potenciálu náboru minimálně 20 pacientů.

Screening Všichni pacienti přijatí na zúčastněné JIP v kómatu po ABI budou denně vyšetřováni a zapsáni do protokolu o screeningu. Každá JIP bude přijímat vhodné pacienty po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců a denně shromažďovat data pro každého přijatého pacienta v rozšířeném elektronickém formuláři kazuistiky (eCRF). Budou shromažďovány jak společné prvky dat, tak data specifická pro etiologii.

Demografie a lékařská anamnéza Demografické charakteristiky a informace o lékařské anamnéze budou extrahovány z lékařských záznamů pacientů včetně pohlaví, věku, komorbidit, diagnózy, časové osy a klinické prezentace akutního poranění mozku. Všechna data z monitorování NPi a ICP, stejně jako další data z neuromonitoringu a neurozobrazování, budou také extrahována ze zdravotních záznamů pacientů a zdokumentována v eCRF.

Data NPi a denní eCRF Denní sběr dat eCRF bude dokončen pro NPi (sbírané každé 4 hodiny) a pro ICP (přizpůsobené NPi) každý den od přijetí do 7. dne. Shromážděná data budou také zahrnovat další proměnné a intervence odvozené od ICP.

Měření výsledku Glasgow Outcome Scale-Extended (GOS-E) jako hlavní výsledek bude shromažďován na JIP/propuštění z nemocnice a po 6 měsících). Budou se shromažďovat i údaje o příčině smrti. GOS-E na konci studie bude shromažďován prostřednictvím telefonických strukturovaných rozhovorů s pacienty a/nebo rodinnými příslušníky pomocí ověřeného dotazníku.

Statistické metody Vzhledem k průzkumné povaze studie nebyl proveden žádný formální výpočet velikosti vzorku. Vyšetřovatelé však očekávají nábor celkem 420 pacientů, 140 na patologii (tj. TBI, ICH, SAH), po dobu 12 měsíců.

Proto dvanáct zúčastněných center přispěje na základě jejich potenciálu náboru minimálně 20 pacientů.

Údaje budou shrnuty podle počtů a procent a kvartilů nebo průměrů a směrodatné odchylky, podle potřeby, pro kvalitativní a kvantitativní charakteristiky.

Pro explorativní účely budou aplikovány metody bez dozoru a supervize pomocí jednotlivých NPi podélných měření. Například rozpoznávání vzorů podélných profilů a analýzy trajektorií shluků bude použito k identifikaci vzorů trajektorií NPi spojených s prognózou. Trendy NPi budou také popsány graficky a modelovány podélnými smíšenými modely pomocí splajnů.

Poté se použije Coxův a logistický model, aby se vyhodnotila souvislost mezi procesem NPi s 6měsíční mortalitou a neurologickým zotavením (GOSE≤4 vs GOSE>4) po 6 měsících. To bude provedeno s ohledem na NPi v kategoriích identifikujících různé potenciální vzory v profilech NPi nebo pomocí souhrnných opatření, která již byla v tomto kontextu zavedena, jako je procento NPi

A konečně, souvislost mezi NPi a mortalitou bude vyhodnocena pomocí modelů sdílených křehkých kloubů, ve kterých bude trend NPi v levém a pravém oku hodnocen multivariačním smíšeným modelem, jehož výsledek bude použit k modelování mortality. Predikce úmrtnosti založená na modelu bude vypočítána na základě jednotlivých trendů NPi. Stejný druh přístupu bude použit pro binární výsledek.

Potenciální rizika a přínosy Rizika Studie ORANGE je pozorovací. Nezavádí žádný intervenční postup. Údaje jsou získávány ze zdravotní dokumentace pacientů a neovlivňují místní standard péče. Studie tedy nepřináší žádné intervenční riziko přijatým pacientům.

Porušení důvěrnosti je potenciálním rizikem, které bude řešeno kodifikací dat pacientů. Jedinečný kód bude vygenerován e-CRF a přidělen každému pracovišti a každému zaregistrovanému pacientovi.

Výhody Pro účastníky studie se neočekává žádný individuální přínos. Výsledky studie by nám však mohly pomoci zlepšit znalosti pro lepší lékařskou péči o podobné pacienty v budoucnu a vytvořit hypotézy pro další společný výzkum.

Sběr dat JIP, které se chtějí zúčastnit, se elektronicky zaregistrují a budou shromažďovat data prostřednictvím elektronického formuláře Case-Report Form (platforma RedCAP). Bude vyvinut online školicí modul, který pomůže sběratelům dat při vyplňování studie eCRF. Sběr dat bude probíhat na webu, což umožní podmíněné obrazovky shromažďování dat, tj. sběrači dat budou automaticky vedeni k tomu, které sekce mají vyplnit, na základě zadaných údajů, které indikují, zda jsou splněna kritéria pro zařazení.

Etické standardy Tato studie je prováděna v souladu s protokolem verze 3.0, aktuální verzí Helsinské deklarace, směrnicemi ICH-Good Clinical Practice (GCP) a také místními příslušnými právními a regulačními požadavky každého pracoviště.

Etická komise Každý vyšetřovatel uvědomí příslušnou etickou komisi v souladu s místní legislativou a pravidly.

Schválení protokolu (pokud to vyžadují místní úřady) musí být získáno před registrací jakéhokoli účastníka. Jakákoli změna protokolu bude vyžadovat přezkoumání a schválení 3 hlavními výzkumnými pracovníky před implementací změn do studie.

Nedostatek kapacity a opožděný souhlas Pacienti zařazení do této studie nebudou schopni poskytnout informovaný souhlas v době náboru. Odpovědný klinický/výzkumný personál bude jednat jako konzultant a po projednání s příbuznými bude souhlasit se způsobilými pacienty.

Pokud má pacient plnou moc nebo právního poradce, bude jednat jako konzultant a bude požádán o souhlas/odmítnutí účasti ve studii právním jménem pacienta.

Pokud mají pacienti plán předběžného rozhodnutí včetně účasti na výzkumných studiích, plán bude respektován a nábor bude podle toho pokračovat/opuštěn.

Při následné kontrole budou pacienti, kteří znovu získali kapacitu, požádáni o poskytnutí informovaného souhlasu a bude jim poskytnuta možnost:

• Poskytněte informovaný souhlas pro akutní data a následná opatření.
• Odepřít účast na výzkumu a požádat o zničení shromážděných akutních dat.