Prognóstico do Resultado da Lesão Cerebral Aguda com o Índice de Pupila Neurológica (ORANGE)

Introdução O exame pupilar, e em particular a reatividade pupilar à luz (PLR), é fundamental para o monitoramento e acompanhamento em unidade de terapia intensiva (UTI) de pacientes com traumatismo cranioencefálico agudo (TCE) e tem valor diagnóstico e prognóstico. Insultos cerebrais secundários, e. pressão intracraniana elevada (PIC) pode alterar a função do mesencéfalo e causar anormalidades no tamanho da pupila, simetria e PLR. Anormalidades pupilares sustentadas ou recém-descobertas estão associadas a um pior resultado e, de fato, o PLR é um preditor robusto e validado em vários modelos prognósticos, como o CRASH (Corticosteroid Randomization after Significant Head Injury) e o IMPACT (International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials ) pontuações. Na prática clínica atual, no entanto, o exame pupilar é realizado usando uma fonte de luz manual (p. tocha de caneta), o que implica que a avaliação do tamanho e reatividade pupilar permanece essencialmente baseada em uma avaliação qualitativa visual. Essa abordagem tradicional tem várias limitações, como precisão limitada (especialmente em pacientes com tamanho pequeno da pupila), variabilidade intra e interobservador significativa, diferenças na exposição à luz ambiente entre as medições ou a técnica usada para direcionar o estímulo (ou seja, intensidade, proximidade, duração e orientação da fonte de luz).

O uso de tecnologia infravermelha quantitativa e automatizada para o exame pupilar tem sido usado há muito tempo na pesquisa oftalmológica e anestesiológica. Seu interesse em cuidados neurocríticos tem crescido progressivamente, em paralelo com os avanços na tecnologia de dispositivos. Nesse sentido, o uso do pupilômetro não invasivo NPi®-200 (Neuroptics, Laguna Hills, CA, EUA) permite a medição de uma série de variáveis ​​pupilares dinâmicas (incluindo o percentual de constrição pupilar, latência, velocidade de constrição e velocidade de dilatação) , que pode ser integrado a um algoritmo, para calcular o índice Pupil Neurológico (NPi). O NPi é um índice escalar proprietário com valores entre 0 e 5 (com uma precisão decimal de 0,1), um valor de NPi < 3 indicando uma reatividade pupilar anormal. É importante ressaltar que o NPi não é influenciado pela sedação-analgesia, nas doses utilizadas na prática de cuidados neurocríticos e pela hipotermia leve.

Dados preliminares de um único centro demonstraram recentemente que o NPi anormal está associado a um pior resultado em pacientes com ITB traumático e hemorrágico e pode ser um complemento útil para o monitoramento e terapia da PIC. Existe atualmente uma grande necessidade de ferramentas quantitativas para predizer o prognóstico precoce em pacientes com ABI, e o NPi parece de grande valor potencial. Para tanto, são necessários grandes estudos multicêntricos. Os investigadores conduziram recentemente um estudo multicêntrico internacional que demonstrou o valor prognóstico do NPi no cenário de prognóstico precoce de ABI após parada cardíaca. Aqui, os investigadores visam avaliar o valor prognóstico do NPi em pacientes com ABI após traumatismo cranioencefálico (TCE), hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAH) ou hemorragia intracerebral (ICH) em risco de elevação secundária da PIC.

Questões de pesquisa

Os investigadores levantam a hipótese de que:

1. NPi anormal (definido como NPi
2. NPi=0 é fortemente preditivo de mortalidade (GOS 1).
3. NPi anormal é preditivo de um índice de ICP 20 mais alto (número de medições de ICP ao final de cada hora > 20 mm Hg dividido pelo número total de medições, multiplicado por 100) e uma maior carga de intervenções necessárias para controlar a ICP (medida pela Terapia Escala de nível de intensidade para gerenciamento de ICP, TIL 4).

Métodos

Estudo de coorte prospectivo, observacional e internacional focado em identificar a relação do NPi com:

• desfecho de longo prazo definido como mortalidade em 6 meses e recuperação neurológica, medido com o Glasgow Outcome Score estendido, GOS-E;
• hipertensão intracraniana.

Cálculo do tamanho da amostra Nenhum cálculo formal do tamanho da amostra foi realizado devido à natureza exploratória do estudo. No entanto, os investigadores esperam recrutar um total de 420 pacientes, 140 por patologia para os quais o GOSE será realizado (ou seja, TBI, ICH, SAH), durante um período de 12 meses. Assim, os doze centros participantes contribuirão, conforme sua potencialidade de recrutamento, com um mínimo de 20 pacientes.

Triagem Todos os pacientes internados nas UTIs participantes em coma após ABI serão triados diariamente e inseridos em um registro de triagem. Cada UTI recrutará pacientes elegíveis por 12 meses consecutivos e coletará dados para cada paciente recrutado diariamente em um formulário eletrônico expandido de relato de caso (eCRF). Serão coletados elementos de dados comuns e dados específicos de etiologia.

Dados demográficos e histórico médico As características demográficas e as informações do histórico médico serão extraídas dos registros médicos dos pacientes, incluindo sexo, idade, comorbidades, diagnóstico, linha do tempo e apresentação clínica de lesão cerebral aguda. Todos os dados de monitoramento de NPi e ICP, bem como dados adicionais de neuromonitoramento e neuroimagem também serão extraídos dos registros médicos dos pacientes e documentados no eCRF.

Dados NPi e eCRF diários A captura diária de dados eCRF será concluída para NPi (coletados a cada 4 horas) e para ICP (correspondente a NPi), todos os dias, desde a admissão até o dia 7 . Os dados coletados também incluirão variáveis ​​e intervenções adicionais derivadas do ICP.

As medidas de desfecho Escala de Resultados de Glasgow Estendida (GOS-E) como desfecho principal serão coletadas na alta da UTI/hospital e aos 6 meses). Também serão coletados dados sobre a causa da morte. O GOS-E no final do estudo será coletado por meio de entrevistas estruturadas por telefone para pacientes e/ou familiares usando um questionário validado.

Métodos estatísticos Nenhum cálculo formal do tamanho da amostra foi realizado devido à natureza exploratória do estudo. No entanto, os investigadores esperam recrutar um total de 420 pacientes, 140 por patologia (ou seja, TBI, ICH, SAH), durante um período de 12 meses.

Assim, os doze centros participantes contribuirão, conforme sua potencialidade de recrutamento, com um mínimo de 20 pacientes.

Os dados serão resumidos por contagens e porcentagens e quartis ou médias e desvio padrão, conforme apropriado, para características qualitativas e quantitativas, respectivamente.

Métodos não supervisionados e supervisionados serão aplicados com fins exploratórios usando as medidas longitudinais individuais do NPi. Por exemplo, o reconhecimento de padrões de perfis longitudinais e as análises de trajetória de agrupamento serão usados ​​para identificar padrões de trajetórias de NPi associados ao prognóstico. As tendências de NPi também serão descritas graficamente e modeladas por modelos mistos longitudinais usando splines.

Um modelo de Cox e um modelo logístico serão então aplicados para avaliar a associação entre o processo de NPi com a mortalidade em 6 meses e a recuperação neurológica (GOSE≤4 vs GOSE>4) em 6 meses, respectivamente. Isso será feito considerando NPi em categorias identificando diferentes padrões potenciais em perfis de NPi ou usando medidas resumidas que já foram introduzidas neste contexto, como o percentual de NPi

Por fim, a associação entre NPi e mortalidade será avaliada pelo uso de modelos compartilhados de fragilidade articular, nos quais a tendência de NPi no olho esquerdo e direito será avaliada por um modelo misto multivariado, cujo resultado será usado para modelar a mortalidade. A previsão de mortalidade baseada em modelo será calculada com base nas tendências individuais de NPi. O mesmo tipo de abordagem será usado para o resultado binário.

Riscos e benefícios potenciais Riscos O estudo ORANGE é observacional. Não introduz nenhum procedimento interventivo. Os dados são extraídos dos registros médicos dos pacientes e não afetam o padrão de atendimento local. Portanto, o estudo não adiciona nenhum risco intervencional aos pacientes recrutados.

A quebra de confidencialidade é um risco potencial, que será tratado pela codificação dos dados dos pacientes. Um código exclusivo será gerado pelo e-CRF e alocado para cada local e cada paciente cadastrado.

Benefícios Nenhum benefício individual é esperado para os participantes do estudo. No entanto, os resultados do estudo podem nos ajudar a melhorar o conhecimento para um melhor atendimento médico para pacientes semelhantes no futuro e a geração de hipóteses para futuras pesquisas colaborativas.

Coleta de dados As UTIs que desejarem participar farão o cadastramento eletrônico e a coleta de dados por meio de um Formulário Eletrônico de Relato de Caso (plataforma RedCAP). Um módulo de treinamento on-line será desenvolvido para ajudar os coletores de dados a concluir o estudo eCRF. A coleta de dados será baseada na web, permitindo telas condicionais de coleta de dados, ou seja, os coletores de dados serão orientados automaticamente sobre quais seções preencher com base nos dados inseridos, indicando se os critérios de inclusão foram atendidos.

Padrões éticos Este estudo é conduzido em conformidade com o protocolo versão 3.0 , a versão atual da Declaração de Helsinque, as diretrizes ICH-Boas Práticas Clínicas (GCP), bem como os requisitos legais e regulamentares locais relevantes de cada centro.

Comitê de ética Cada investigador notificará o comitê de ética competente, em conformidade com a legislação e normas locais.

A aprovação do protocolo (se exigida pelas autoridades locais) deve ser obtida antes da inscrição de qualquer participante. Qualquer alteração no protocolo exigirá revisão e aprovação dos 3 investigadores principais antes que as alterações sejam implementadas no estudo.

Falta de capacidade e consentimento tardio Os pacientes recrutados neste estudo não poderão fornecer consentimento informado no momento do recrutamento. A equipe clínica/de pesquisa responsável atuará como Consultora e consentirá com os pacientes elegíveis após discussão com os parentes mais próximos.

Se o paciente tiver uma procuração ou um tutor legal ou um, ele/ela atuará como consultor e será solicitado a consentir/recusar a participação no estudo em nome legal do paciente.

Se os pacientes tiverem um Plano de Decisão Antecipada, incluindo participação em estudos de pesquisa, o Plano será respeitado e o recrutamento buscado/abandonado de acordo.

No acompanhamento, os pacientes que recuperaram a capacidade serão solicitados a fornecer consentimento informado e terão a possibilidade de:

• Fornecer consentimento informado para os dados agudos e acompanhamento.
• Negar a participação na pesquisa e solicitar a destruição dos dados agudos coletados.