PROGNOSTYKA WYNIKÓW OSTREGO URAZU MÓZGU ZA POMOCĄ NEUROLOGICZNEGO WSKAŹNIKA ŹRENIC (ORANGE)

Wprowadzenie Badanie źrenic, aw szczególności reaktywność źrenic na światło (PLR), ma podstawowe znaczenie w monitorowaniu i obserwacji pacjentów z ostrym uszkodzeniem mózgu (ABI) na oddziale intensywnej terapii (OIOM) i ma zarówno wartość diagnostyczną, jak i prognostyczną. Wtórne urazy mózgowe, np. podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (ICP) może zmieniać funkcję śródmózgowia i powodować nieprawidłowości w rozmiarze źrenicy, symetrii i PLR. Utrzymujące się lub nowo wykryte nieprawidłowości źrenic wiążą się z gorszym wynikiem, a PLR jest solidnym, sprawdzonym predyktorem w kilku modelach prognostycznych, takich jak CRASH (Corticosteroid Randomization after Significant Head Injury) i IMPACT (International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials) ) wyniki. Jednak w obecnej praktyce klinicznej badanie źrenic przeprowadza się przy użyciu ręcznego, ręcznego źródła światła (np. latarka), co sugeruje, że ocena wielkości i reaktywności źrenicy zasadniczo opiera się na wizualnej ocenie jakościowej. To tradycyjne podejście ma kilka ograniczeń, takich jak ograniczona precyzja (zwłaszcza u pacjentów z małymi źrenicami), znaczna zmienność wewnątrz- i między obserwatorami, różnice w ekspozycji na światło otoczenia między pomiarami lub technika stosowana do kierowania bodźca (tj. intensywność, bliskość, czas trwania i orientacja źródła światła).

Wykorzystanie ilościowej, zautomatyzowanej technologii podczerwieni do badania źrenic jest od dawna stosowane w badaniach okulistycznych i anestezjologicznych. Jego zainteresowanie opieką neurokrytyczną stopniowo rosło, równolegle z postępem w technologii urządzeń. W związku z tym zastosowanie nieinwazyjnego pupilometru NPi®-200 (Neuroptics, Laguna Hills, CA, USA) umożliwia pomiar szeregu dynamicznych zmiennych źrenicy (w tym procentowego zwężenia źrenicy, latencji, szybkości zwężania i szybkości rozszerzania) , który można zintegrować z algorytmem, aby obliczyć indeks neurologicznej źrenicy (NPi). NPi jest zastrzeżonym indeksem skalarnym o wartościach od 0 do 5 (z dokładnością dziesiętną 0,1), przy czym wartość NPi < 3 wskazuje na nieprawidłową reaktywność źrenic. Co ważne, na NPi nie ma wpływu sedacja-analgezja w dawkach stosowanych w praktyce neurokrytycznej ani łagodna hipotermia.

Wstępne dane z jednego ośrodka niedawno wykazały, że nieprawidłowy NPi wiąże się z gorszym rokowaniem u pacjentów z urazowym i krwotocznym ABI i może być użytecznym uzupełnieniem monitorowania i terapii ICP. Obecnie istnieje duże zapotrzebowanie na narzędzia ilościowe do przewidywania wczesnych rokowań u pacjentów z ABI, a NPi wydaje się mieć potencjalnie wielką wartość. W tym celu potrzebne są duże, wieloośrodkowe badania. Badacze przeprowadzili niedawno międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie, które wykazało wartość prognostyczną NPi we wczesnym prognozowaniu ABI po zatrzymaniu krążenia. Celem badaczy jest tutaj ocena wartości prognostycznej NPi u pacjentów z ABI po urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI), tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym (SAH) lub krwotoku śródmózgowym (ICH) zagrożonym wtórnym podwyższeniem ICP.

Pytania badawcze

Śledczy zakładają, że:

1. Nieprawidłowe NPi (zdefiniowane jako NPi
2. NPi=0 silnie prognozuje śmiertelność (GOS 1).
3. Nieprawidłowe NPi jest predyktorem wyższego wskaźnika ICP 20 (liczba pomiarów ICP na koniec godziny >20 mm Hg podzielona przez całkowitą liczbę pomiarów, pomnożona przez 100) i większego obciążenia interwencjami potrzebnymi do kontrolowania ICP (mierzonego metodą Terapii Skala poziomu intensywności do zarządzania ICP, TIL 4).

Metody

Prospektywne, obserwacyjne, międzynarodowe badanie kohortowe skupione na określeniu związku NPi z:

• wynik długoterminowy definiowany jako 6-miesięczna śmiertelność i powrót do zdrowia neurologicznego, mierzone za pomocą rozszerzonej skali Glasgow Outcome Score, GOS-E;
• nadciśnienie wewnątrzczaszkowe.

Obliczenie wielkości próby Nie przeprowadzono formalnych obliczeń wielkości próby ze względu na eksploracyjny charakter badania. Jednak badacze spodziewają się zrekrutować łącznie 420 pacjentów, po 140 na patologię, u których zostanie wykonana GOSE (tj. TBI, ICH, SAH), w okresie 12 miesięcy. W związku z tym dwanaście uczestniczących ośrodków wniesie wkład, w oparciu o ich potencjał rekrutacji, z co najmniej 20 pacjentami.

Badania przesiewowe Wszyscy pacjenci przyjmowani na uczestniczące OIOM w śpiączce po ABI będą codziennie poddawani badaniom przesiewowym i zapisywani w dzienniku badań przesiewowych. Każdy OIOM będzie rekrutował kwalifikujących się pacjentów przez 12 kolejnych miesięcy i codziennie zbierał dane dla każdego zrekrutowanego pacjenta w rozszerzonym elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF). Gromadzone będą zarówno wspólne elementy danych, jak i dane specyficzne dla etiologii.

Dane demograficzne i historia medyczna Dane demograficzne i historia medyczna zostaną wyodrębnione z dokumentacji medycznej pacjentów, w tym płci, wieku, chorób współistniejących, diagnozy, osi czasu i obrazu klinicznego ostrego uszkodzenia mózgu. Wszystkie dane z monitorowania NPi i ICP, a także dodatkowe dane z neuromonitoringu i neuroobrazowania zostaną również wyodrębnione z dokumentacji medycznej pacjentów i udokumentowane w eCRF.

Dane NPi i dzienne eCRF Codzienne przechwytywanie danych eCRF będzie wykonywane dla NPi (zbierane co 4 godziny) i dla ICP (dopasowane do NPi) każdego dnia, od przyjęcia do dnia 7. Zebrane dane będą również obejmować dodatkowe zmienne i interwencje pochodzące z ICP.

Miary wyników Skala Glasgow Outcome-Extended (GOS-E) jako główny wynik zostanie zebrana na OIOM/wypisaniu ze szpitala i po 6 miesiącach). Zostaną również zebrane dane dotyczące przyczyny śmierci. GOS-E na koniec badania zostanie zebrany za pomocą ustrukturyzowanych wywiadów telefonicznych z pacjentami i/lub członkami rodziny przy użyciu zatwierdzonego kwestionariusza.

Metody statystyczne Ze względu na eksploracyjny charakter badania nie przeprowadzono formalnych obliczeń liczebności próby. Jednak śledczy spodziewają się zrekrutować łącznie 420 pacjentów, po 140 na patologię (tj. TBI, ICH, SAH), w okresie 12 miesięcy.

W związku z tym dwanaście uczestniczących ośrodków wniesie wkład, w oparciu o ich potencjał rekrutacji, z co najmniej 20 pacjentami.

Dane zostaną podsumowane za pomocą liczb i procentów oraz kwartyli lub średnich i odchylenia standardowego, odpowiednio, dla cech jakościowych i ilościowych.

Zastosowane zostaną metody nienadzorowane i nadzorowane w celach eksploracyjnych z wykorzystaniem pomiarów podłużnych poszczególnych NPi. Na przykład rozpoznawanie wzorców profili podłużnych i analizy trajektorii klastrów zostaną wykorzystane w celu zidentyfikowania wzorców trajektorii NPi związanych z prognozą. Trendy NPi zostaną również opisane graficznie i wymodelowane za pomocą podłużnych modeli mieszanych z wykorzystaniem splajnów.

Model Coxa i logistyczny zostaną następnie zastosowane do oceny związku między procesem NPi a 6-miesięczną śmiertelnością i wyzdrowieniem neurologicznym (GOSE≤4 vs GOSE>4) odpowiednio po 6 miesiącach. Zostanie to zrobione z uwzględnieniem NPi w kategoriach identyfikujących różne potencjalne wzorce w profilach NPi lub przy użyciu miar sumarycznych, które zostały już wprowadzone w tym kontekście, takich jak odsetek NPi

Wreszcie, związek między NPi a śmiertelnością zostanie oceniony przy użyciu wspólnych modeli słabych stawów, w których trend NPi w lewym i prawym oku zostanie oceniony za pomocą wielowymiarowego modelu mieszanego, którego wynik zostanie wykorzystany do modelowania śmiertelności. Prognoza śmiertelności oparta na modelu zostanie obliczona na podstawie indywidualnych trendów NPi. To samo podejście zostanie zastosowane w przypadku wyniku binarnego.

Potencjalne ryzyko i korzyści Ryzyko Badanie ORANGE ma charakter obserwacyjny. Nie wprowadza żadnej procedury interwencyjnej. Dane pochodzą z dokumentacji medycznej pacjentów i nie wpływają na lokalny standard opieki. W związku z tym badanie nie dodaje żadnego ryzyka interwencyjnego do rekrutowanych pacjentów.

Naruszenie poufności jest potencjalnym ryzykiem, które zostanie rozwiązane poprzez kodyfikację danych pacjentów. Unikalny kod zostanie wygenerowany przez e-CRF i przydzielony do każdej placówki i każdego zarejestrowanego pacjenta.

Korzyści Nie oczekuje się żadnych indywidualnych korzyści dla uczestników badania. Niemniej jednak wyniki badania mogą nam pomóc w pogłębieniu wiedzy w celu lepszej opieki medycznej nad podobnymi pacjentami w przyszłości oraz w generowaniu hipotez do dalszych wspólnych badań.

Gromadzenie danych Oddziały intensywnej opieki medycznej, które chcą wziąć udział w badaniu, zarejestrują się elektronicznie i zbiorą dane za pośrednictwem elektronicznego formularza opisu przypadku (platforma RedCAP). Opracowany zostanie internetowy moduł szkoleniowy, który pomoże osobom zbierającym dane w ukończeniu badania eCRF. Gromadzenie danych będzie oparte na sieci, co pozwoli na warunkowe ekrany zbierania danych, tj. osoby zbierające dane będą automatycznie kierowane, które sekcje należy wypełnić na podstawie wprowadzonych danych wskazujących, czy spełnione są kryteria włączenia.

Standardy etyczne Badanie to jest prowadzone zgodnie z protokołem w wersji 3.0 , aktualną wersją Deklaracji Helsińskiej, wytycznymi ICH-Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP), a także lokalnymi wymogami prawnymi i regulacyjnymi każdego ośrodka.

Komisja etyczna Każdy badacz powiadomi odpowiednią komisję etyczną zgodnie z lokalnymi przepisami i zasadami.

Zatwierdzenie protokołu (jeśli jest to wymagane przez władze lokalne) musi zostać uzyskane przed zapisaniem jakiegokolwiek uczestnika. Każda zmiana protokołu będzie wymagać przeglądu i zatwierdzenia przez 3 głównych badaczy przed wprowadzeniem zmian do badania.

Brak zdolności i opóźniona zgoda Pacjenci rekrutowani do tego badania nie będą w stanie wyrazić świadomej zgody w momencie rekrutacji. Odpowiedzialny personel kliniczny/badawczy będzie działać jako osoba konsultowana i wyrażać zgodę na kwalifikujących się pacjentów po omówieniu z najbliższymi krewnymi.

Jeżeli pacjent posiada Pełnomocnictwo lub Opiekuna Prawnego, będzie działał jako Konsultant i zostanie poproszony o wyrażenie zgody/odmowy udziału w badaniu w imieniu prawnym pacjenta.

Jeśli pacjenci mają plan decyzji z wyprzedzeniem, obejmujący udział w badaniach naukowych, plan ten będzie przestrzegany, a rekrutacja odpowiednio kontynuowana/zrezygnowana.

Podczas wizyty kontrolnej pacjenci, którzy odzyskali sprawność, zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody i będą mieli możliwość:

• Wyraź świadomą zgodę na ostre dane i działania następcze.
• Odmów udziału w badaniach i zażądaj zniszczenia zebranych ostrych danych.