Uitkomstprognose van acuut hersenletsel met de NeuroloGical Pupil Index (ORANGE)

Inleiding Pupilonderzoek, en in het bijzonder pupillichtreactiviteit (PLR), is van fundamenteel belang voor de bewaking en follow-up van patiënten op de intensive care (ICU) van patiënten met acuut hersenletsel (ABI), en heeft zowel diagnostische als prognostische waarden. Secundaire cerebrale beledigingen, b.v. verhoogde intracraniale druk (ICP) kan de werking van de middenhersenen veranderen en afwijkingen in pupilgrootte, symmetrie en PLR veroorzaken. Aanhoudende of pas ontdekte pupilafwijkingen worden in verband gebracht met een slechtere uitkomst, en PLR is inderdaad een robuuste gevalideerde voorspeller in verschillende prognostische modellen, zoals de CRASH (Corticosteroid Randomization after Significant Head Injury) en de IMPACT (International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials). ) scoort. In de huidige klinische praktijk wordt pupilonderzoek echter uitgevoerd met behulp van een handmatige, draagbare lichtbron (bijv. zaklamp), wat impliceert dat de evaluatie van de pupilgrootte en reactiviteit hoofdzakelijk gebaseerd blijft op een visuele kwalitatieve beoordeling. Deze traditionele aanpak heeft verschillende beperkingen, zoals beperkte precisie (vooral bij patiënten met een kleine pupilgrootte), aanzienlijke variabiliteit tussen en tussen waarnemers, verschillen in blootstelling aan omgevingslicht tussen metingen, of de techniek die wordt gebruikt om de stimulus te sturen (d.w.z. intensiteit, nabijheid, duur en oriëntatie van de lichtbron).

Het gebruik van kwantitatieve, geautomatiseerde infraroodtechnologie voor pupilonderzoek wordt al lang gebruikt in oogheelkundig en anesthesiologisch onderzoek. De belangstelling voor neurokritische zorg is geleidelijk gegroeid, parallel met de vooruitgang in apparaattechnologie. In dit verband maakt het gebruik van de niet-invasieve NPi®-200 pupillometer (Neuroptics, Laguna Hills, CA, VS) de meting mogelijk van een reeks dynamische pupilvariabelen (waaronder het percentage pupilvernauwing, latentie, vernauwingssnelheid en dilatatiesnelheid) , die kan worden geïntegreerd in een algoritme, om de Neurological Pupil Index (NPi) te berekenen. De NPi is een gepatenteerde scalaire index met waarden tussen 0 en 5 (met een precisie van 0,1 decimaal), een NPi-waarde < 3 wijst op een abnormale pupilreactiviteit. Belangrijk is dat de NPi niet wordt beïnvloed door sedatie-analgesie, bij de doses die worden gebruikt in de neurokritische zorgpraktijk, en door milde hypothermie.

Voorlopige single-center gegevens hebben onlangs aangetoond dat abnormale NPi geassocieerd is met een slechter resultaat bij patiënten met traumatische en hemorragische ABI, en een nuttige aanvulling kan zijn voor ICP-monitoring en -therapie. Er is momenteel een grote behoefte aan kwantitatieve hulpmiddelen om vroege prognose bij ABI-patiënten te voorspellen, en de NPi lijkt van grote waarde te zijn. Hiervoor zijn grote multicenteronderzoeken nodig. De onderzoekers hebben onlangs een internationale multicenter studie uitgevoerd die de prognostische waarde van NPi aantoonde in de setting van vroege prognose van ABI na hartstilstand. Hier streven de onderzoekers naar het evalueren van de prognostische waarde van de NPi bij patiënten met ABI na traumatisch hersenletsel (TBI), aneurysmale subarachnoïdale bloeding (SAH) of intracerebrale bloeding (ICH) met risico op secundaire ICP-verhoging.

Onderzoeksvragen

De onderzoekers veronderstellen dat:

1. Abnormale NPi (gedefinieerd als NPi
2. NPi=0 is sterk voorspellend voor sterfte (GOS 1).
3. Abnormale NPi is voorspellend voor een hogere ICP 20-index (aantal metingen aan het einde van het uur van ICP >20 mm Hg gedeeld door het totale aantal metingen, vermenigvuldigd met 100) en een grotere belasting van interventies die nodig zijn om ICP onder controle te houden (gemeten door de Therapy Intensiteitsniveauschaal voor ICP-beheer, TIL 4).

methoden

Prospectieve, observationele, internationale cohortstudie gericht op het identificeren van de relatie van NPi met:

• resultaat op lange termijn gedefinieerd als mortaliteit na 6 maanden en neurologisch herstel, gemeten met de uitgebreide Glasgow Outcome Score, GOS-E;
• intracraniale hypertensie.

Berekening van de steekproefomvang Er is geen formele berekening van de steekproefomvang uitgevoerd vanwege het verkennende karakter van het onderzoek. De onderzoekers verwachten echter in totaal 420 patiënten te rekruteren, 140 per pathologie voor wie GOSE zal worden uitgevoerd (d.w.z. TBI, ICH, SAH), over een periode van 12 maanden. Daarom zullen de twaalf deelnemende centra bijdragen, op basis van hun rekruteringspotentieel, met een minimum van 20 patiënten.

Screening Alle patiënten die na ABI in coma op de deelnemende IC's worden opgenomen, worden dagelijks gescreend en geregistreerd in een screeningslogboek. Elke ICU rekruteert in aanmerking komende patiënten gedurende 12 opeenvolgende maanden en verzamelt dagelijks gegevens voor elke gerekruteerde patiënt in een uitgebreid elektronisch casusrapportformulier (eCRF). Zowel gemeenschappelijke gegevenselementen als etiologiespecifieke gegevens zullen worden verzameld.

Demografische gegevens en medische geschiedenis Demografische kenmerken en informatie over de medische geschiedenis zullen worden geëxtraheerd uit de medische dossiers van patiënten, waaronder geslacht, leeftijd, comorbiditeit, diagnose, tijdlijn en klinische presentatie van acuut hersenletsel. Alle NPi- en ICP-monitoringgegevens, evenals aanvullende neuro-monitoring- en neuroimaging-gegevens, zullen ook uit de medische dossiers van patiënten worden geëxtraheerd en in het eCRF worden gedocumenteerd.

NPi-gegevens en dagelijkse eCRF De dagelijkse eCRF-gegevensverzameling wordt elke dag voltooid voor NPi (elke 4 uur verzameld) en voor ICP (gematcht met NPi), vanaf opname tot dag 7 . De verzamelde gegevens omvatten ook aanvullende ICP-afgeleide variabelen en interventies.

Uitkomstmaten Glasgow Outcome Scale-Extended (GOS-E) als hoofduitkomst worden verzameld bij ontslag uit de IC/ziekenhuis en na 6 maanden). Ook worden gegevens over de doodsoorzaak verzameld. De GOS-E aan het einde van de studie zal worden verzameld via telefonische gestructureerde interviews met patiënten en/of familieleden met behulp van een gevalideerde vragenlijst.

Statistische methoden Er is geen formele berekening van de steekproefomvang uitgevoerd vanwege het verkennende karakter van het onderzoek. De onderzoekers verwachten echter in totaal 420 patiënten te rekruteren, 140 per pathologie (d.w.z. TBI, ICH, SAH), over een periode van 12 maanden.

Daarom zullen de twaalf deelnemende centra bijdragen, op basis van hun rekruteringspotentieel, met een minimum van 20 patiënten.

De gegevens worden samengevat in tellingen en percentages en kwartielen of gemiddelden en standaarddeviatie, naargelang het geval, voor respectievelijk kwalitatieve en kwantitatieve kenmerken.

Ongecontroleerde en gecontroleerde methoden zullen worden toegepast met verkennende doeleinden met behulp van de individuele NPi longitudinale metingen. Zo zullen bijvoorbeeld de patroonherkenning van longitudinale profielen en de clustertrajectorieanalyses gebruikt worden om patronen van NPi-trajecten geassocieerd met prognose te identificeren. NPi-trends zullen ook grafisch worden beschreven en gemodelleerd door longitudinale gemengde modellen met behulp van splines.

Een Cox- en een logistiek model zullen vervolgens worden toegepast om de associatie tussen het NPi-proces met de mortaliteit na 6 maanden en het neurologisch herstel (GOSE≤4 versus GOSE>4) na respectievelijk 6 maanden te evalueren. Dit zal worden gedaan door NPi te beschouwen in categorieën die verschillende potentiële patronen in NPi-profielen identificeren of door samenvattende maatstaven te gebruiken die al in deze context zijn geïntroduceerd, zoals het percentage NPi

Ten slotte zal de associatie tussen NPi en mortaliteit worden geëvalueerd door het gebruik van modellen voor gedeelde fragiliteitsgewrichten, waarin de NPi-trend in het linker- en rechteroog zal worden geëvalueerd door een multivariaat gemengd model, waarvan de uitkomst zal worden gebruikt om de mortaliteit te modelleren. Op modellen gebaseerde sterftevoorspelling zal worden berekend op basis van individuele NPi-trends. Dezelfde soort benadering zal worden gebruikt voor de binaire uitkomst.

Potentiële risico's en voordelen Risico's De ORANGE-studie is observationeel. Het introduceert geen interventieprocedure. De gegevens zijn afkomstig uit de medische dossiers van de patiënten en hebben geen invloed op de lokale zorgstandaard. Daarom voegt de studie geen interventioneel risico toe aan de gerekruteerde patiënten.

Inbreuk op de vertrouwelijkheid is een potentieel risico, dat zal worden aangepakt door de codificatie van patiëntengegevens. Een unieke code wordt gegenereerd door de e-CRF en toegewezen aan elke locatie en elke geregistreerde patiënt.

Voordelen Er wordt geen individueel voordeel verwacht voor de studiedeelnemers. Desalniettemin kunnen de resultaten van het onderzoek ons ​​mogelijk helpen de kennis te verbeteren voor een betere medische zorg voor vergelijkbare patiënten in de toekomst en het genereren van hypothesen voor verder gezamenlijk onderzoek.

Gegevensverzameling ICU's die willen deelnemen, zullen zich elektronisch registreren en gegevens verzamelen via een elektronisch Case-Report Form (RedCAP-platform). Er zal een online trainingsmodule worden ontwikkeld om dataverzamelaars te helpen bij het voltooien van het eCRF-onderzoek. De gegevensverzameling zal webgebaseerd zijn, waardoor voorwaardelijke gegevensverzamelingsschermen mogelijk zijn, d.w.z. gegevensverzamelaars zullen automatisch worden begeleid welke secties moeten worden ingevuld op basis van de ingevoerde gegevens, om aan te geven of aan de opnamecriteria is voldaan.

Ethische normen Dit onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met protocolversie 3.0, de huidige versie van de Verklaring van Helsinki, de ICH-richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP), evenals de lokale relevante wet- en regelgeving van elke locatie.

Ethische commissie Elke onderzoeker brengt de relevante ethische commissie op de hoogte, in overeenstemming met de lokale wet- en regelgeving.

De goedkeuring van het protocol (indien vereist door de lokale autoriteiten) moet worden verkregen voordat een deelnemer wordt ingeschreven. Elke wijziging van het protocol moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de 3 hoofdonderzoekers voordat de wijzigingen in het onderzoek worden doorgevoerd.

Gebrek aan capaciteit en vertraagde toestemming Patiënten die voor dit onderzoek zijn geworven, zullen op het moment van werving geen geïnformeerde toestemming kunnen geven. Het verantwoordelijke klinische/onderzoekspersoneel zal optreden als geraadpleegde en toestemming geven aan in aanmerking komende patiënten na overleg met de naaste verwanten.

Als de patiënt een volmacht of een juridische mentor heeft, zal hij/zij optreden als geraadpleegde en zal hij/zij worden gevraagd om in te stemmen met/weigeren van deelname aan het onderzoek namens de patiënt.

Als patiënten een Advance Decision Plan hebben, inclusief deelname aan onderzoeksstudies, zal het plan worden gerespecteerd en zal de werving dienovereenkomstig worden voortgezet/afgeschaft.

Bij de follow-up zullen patiënten die weer capaciteit hebben, worden gevraagd om geïnformeerde toestemming te geven en krijgen ze de mogelijkheid om:

• Geef geïnformeerde toestemming voor de acute gegevens en follow-up.
• Onderzoeksdeelname weigeren en verzoeken om vernietiging van verzamelde acute gegevens.