Udfaldsprognostikation af akut hjerneskade med det neurologiske pupilindeks (ORANGE)

Introduktion Pupilundersøgelse, og i særdeleshed pupillær lysreaktivitet (PLR), er grundlæggende for overvågning og opfølgning på intensiv afdeling (ICU) af patienter med akut hjerneskade (ABI), og har både diagnostiske og prognostiske værdier. Sekundære cerebrale fornærmelser, f.eks. forhøjet intrakranielt tryk (ICP) kan ændre mellemhjernefunktionen og forårsage abnormiteter i pupilstørrelse, symmetri og PLR. Vedvarende eller nyfundne pupilleabnormaliteter er forbundet med et værre resultat, og faktisk er PLR en robust valideret prædiktor i flere prognostiske modeller, såsom CRASH (Corticosteroid Randomization after Significant Head Injury) og IMPACT (International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials) ) scoringer. I den nuværende kliniske praksis udføres pupilundersøgelse dog ved hjælp af en manuel, håndholdt lyskilde (f. pen fakkel), hvilket antyder, at evalueringen af ​​pupillernes størrelse og reaktivitet i det væsentlige forbliver baseret på en visuel kvalitativ vurdering. Denne traditionelle tilgang har adskillige begrænsninger, såsom begrænset præcision (især hos patienter med lille pupilstørrelse), signifikant intra- og inter-observatør-variabilitet, forskelle i omgivende lyseksponering mellem målinger eller den teknik, der bruges til at dirigere stimulus (dvs. lyskildens intensitet, nærhed, varighed og orientering).

Brugen af ​​kvantitativ, automatiseret, infrarød teknologi til pupilundersøgelse har længe været brugt i øjen- og anæstesiologisk forskning. Dens interesse for neurokritisk pleje er gradvist vokset, parallelt med fremskridtene inden for enhedsteknologi. I denne henseende tillader brugen af ​​det ikke-invasive NPi®-200 pupillometer (Neuroptics, Laguna Hills, CA, USA) måling af en række dynamiske pupilvariable (inklusive den procentvise pupilkonstriktion, latens, forsnævringshastighed og dilatationshastighed) , som kan integreres i en algoritme, til at beregne det neurologiske pupilindeks (NPi). NPi er et proprietært skalarindeks med værdier mellem 0 og 5 (med en præcision på 0,1 decimal), en NPi-værdi < 3, der indikerer en unormal pupilreaktivitet. Det er vigtigt, at NPi ikke påvirkes af sedation-analgesi, ved de doser, der anvendes i neurokritisk behandlingspraksis, og af mild hypotermi.

Foreløbige enkeltcenterdata har for nylig vist, at unormal NPi er forbundet med et værre resultat hos patienter med traumatisk og hæmoragisk ABI og kan være et nyttigt supplement til ICP-overvågning og -terapi. Der er i øjeblikket et stort behov for kvantitative værktøjer til at forudsige tidlig prognosticering hos ABI-patienter, og NPi ser ud til at have potentiel stor værdi. Til dette formål kræves store multicenterundersøgelser. Efterforskerne gennemførte for nylig en international multicenterundersøgelse, der viste den prognostiske værdi af NPi i forbindelse med tidlig prognostisering af ABI efter hjertestop. Her sigter efterforskerne på at evaluere den prognostiske værdi af NPi hos patienter med ABI efter traumatisk hjerneskade (TBI), aneurysmal subaraknoidal blødning (SAH) eller intracerebral blødning (ICH) med risiko for sekundær ICP-forhøjelse.

Forskningsspørgsmål

Efterforskerne antager, at:

1. Unormal NPi (defineret som NPi
2. NPi=0 er stærkt prædiktiv for dødelighed (GOS 1).
3. Unormal NPi er prædiktiv for et højere ICP 20-indeks (antal sluttimemål af ICP >20 mm Hg divideret med det samlede antal målinger, ganget med 100) og en større byrde af interventioner, der er nødvendige for at kontrollere ICP (målt ved terapien) Intensitetsniveauskala for ICP-styring, TIL 4).

Metoder

Prospektiv, observationel, international kohorteundersøgelse fokuseret på at identificere forholdet mellem NPi og:

• langsigtet resultat defineret som 6-måneders mortalitet og neurologisk genopretning, målt med den udvidede Glasgow Outcome Score, GOS-E;
• intrakraniel hypertension.

Prøvestørrelsesberegning Der er ikke udført nogen formel prøvestørrelsesberegning på grund af undersøgelsens eksplorative karakter. Efterforskerne forventer dog at rekruttere i alt 420 patienter, 140 pr. patologi, for hvem GOSE vil blive udført (dvs. TBI, ICH, SAH), over en 12-måneders periode. Derfor vil de 12 deltagende centre bidrage, baseret på deres potentiale for rekruttering, med minimum 20 patienter.

Screening Alle patienter indlagt på de deltagende intensivafdelinger i koma efter ABI vil blive screenet dagligt og indskrevet i en screeningslog. Hver ICU vil rekruttere kvalificerede patienter i 12 på hinanden følgende måneder og indsamle data for hver rekrutteret patient dagligt i en udvidet elektronisk case report form (eCRF). Både fællesdataelementer og ætiologispecifikke data vil blive indsamlet.

Demografi og sygehistorie Demografiske karakteristika og sygehistorieoplysninger vil blive udtrukket fra patienters lægejournaler, herunder køn, alder, komorbiditeter, diagnose, tidslinje og klinisk præsentation af akut hjerneskade. Alle NPi- og ICP-monitoreringsdata samt yderligere neuromonitorerings- og neuroimagingdata vil også blive udtrukket fra patienternes lægejournaler og dokumenteret i eCRF.

NPi-data og daglig eCRF Den daglige eCRF-datafangst vil blive fuldført for NPi (opsamlet hver 4. time) og for ICP (matchet til NPi), hver dag fra indlæggelse op til dag 7. De indsamlede data vil også omfatte yderligere ICP-afledte variabler og interventioner.

Resultatmål Glasgow Outcome Scale-Extended (GOS-E) som hovedresultat vil blive indsamlet ved ICU/hospitalsudskrivning og ved 6 måneder). Data om dødsårsagen vil også blive indsamlet. GOS-E ved afslutningen af ​​studiet vil blive indsamlet via telefonstrukturerede interviews til patienter og/eller familiemedlemmer ved hjælp af et valideret spørgeskema.

Statistiske metoder Der er ikke udført nogen formel stikprøvestørrelsesberegning på grund af undersøgelsens eksplorative karakter. Efterforskerne forventer dog at rekruttere i alt 420 patienter, 140 per patologi (dvs. TBI, ICH, SAH), over en 12-måneders periode.

Derfor vil de 12 deltagende centre bidrage, baseret på deres potentiale for rekruttering, med minimum 20 patienter.

Data vil blive opsummeret med tællinger og procenter og kvartiler eller middelværdier og standardafvigelse, alt efter hvad der er relevant, for henholdsvis kvalitative og kvantitative karakteristika.

Ikke-overvågede og overvågede metoder vil blive anvendt med eksplorative formål ved hjælp af de individuelle NPi-længdemålinger. For eksempel vil mønstergenkendelsen af ​​langsgående profiler og klyngebaneanalyserne blive brugt til at identificere mønstre af NPi-baner forbundet med prognose. NPi-tendenser vil også blive beskrevet grafisk og modelleret af langsgående blandede modeller ved brug af splines.

En Cox og en logistisk model vil derefter blive anvendt til at evaluere sammenhængen mellem NPi-processen med 6-måneders dødelighed og den neurologiske restitution (GOSE≤4 vs. GOSE>4) efter henholdsvis 6 måneder. Dette vil blive gjort under hensyntagen til NPi i kategorier, der identificerer forskellige potentielle mønstre i NPi-profiler eller ved hjælp af opsummerende mål, der allerede er blevet indført i denne sammenhæng, såsom procentdelen af ​​NPi

Til sidst vil sammenhængen mellem NPi og dødelighed blive evalueret ved brug af fælles skrøbelige led-modeller, hvor NPi-tendensen i venstre og højre øje vil blive evalueret af en multivariat blandet model, hvilket resultat vil blive brugt til at modellere dødelighed. Modelbaseret dødelighedsforudsigelse vil blive beregnet baseret på individuelle NPi-tendenser. Den samme slags tilgang vil blive brugt til det binære resultat.

Potentielle risici og fordele Risici ORANGE-undersøgelsen er observationel. Den indfører ikke nogen interventionsprocedure. Data er udtrukket fra patienternes journaler og påvirker ikke den lokale standard for pleje. Derfor tilføjer undersøgelsen ikke nogen interventionel risiko for de rekrutterede patienter.

Brud på fortroligheden er en potentiel risiko, som vil blive imødegået af patienternes datakodificering. En unik kode vil blive genereret af e-CRF og tildelt hvert sted og hver tilmeldt patient.

Udbytte Der forventes ingen individuel fordel for undersøgelsens deltagere. Ikke desto mindre kan resultaterne af undersøgelsen muligvis hjælpe os med at forbedre viden til en bedre medicinsk behandling for lignende patienter i fremtiden og generering af hypoteser til yderligere forskningssamarbejde.

Dataindsamling ICU'er, der er villige til at deltage, registrerer sig elektronisk og indsamler data via en elektronisk Case-Report Form (RedCAP-platform). Et online træningsmodul vil blive udviklet for at hjælpe dataindsamlere med at gennemføre studiet eCRF. Dataindsamlingen vil være webbaseret, hvilket tillader betingede dataindsamlingsskærme, dvs. dataindsamlere vil automatisk blive guidet til, hvilke sektioner der skal udfyldes baseret på indtastede data, der angiver, om inklusionskriterierne er opfyldt.

Etiske standarder Denne undersøgelse er udført i overensstemmelse med protokollen version 3.0, den aktuelle version af Helsinki-erklæringen, ICH-Good Clinical Practice (GCP) retningslinjerne samt lokale relevante lov- og regulatoriske krav på hvert websted.

Etisk udvalg Hver investigator vil underrette den relevante etiske komité i overensstemmelse med den lokale lovgivning og regler.

Godkendelsen af ​​protokollen (hvis det kræves af lokale myndigheder) skal indhentes, før en deltager tilmeldes. Enhver ændring af protokollen vil kræve gennemgang og godkendelse af de 3 hovedefterforskere, før ændringerne implementeres i undersøgelsen.

Manglende kapacitet og forsinket samtykke Patienter rekrutteret i denne undersøgelse vil ikke være i stand til at give informeret samtykke på rekrutteringstidspunktet. Det ansvarlige kliniske/forskningspersonale vil fungere som konsulent og give samtykkeberettigede patienter efter drøftelse med de pårørende.

Hvis patienten har en fuldmagt eller en juridisk vejleder eller en, vil han/hun fungere som konsulent og vil blive bedt om at give samtykke til/afslå deltagelse i undersøgelsen på juridiske vegne af patienten.

Hvis patienter har en forhåndsbeslutningsplan, herunder deltagelse i forskningsundersøgelser, vil planen blive respekteret, og rekruttering forfølges/opgives i overensstemmelse hermed.

Ved opfølgning vil patienter, der har genvundet kapacitet, blive bedt om at give informeret samtykke og vil få mulighed for at:

• Giv informeret samtykke til de akutte data og opfølgning.
• Afvis forskningsdeltagelse og anmod om destruktion af indsamlede akutte data.