Utfallsprognostisering av akutt hjerneskade med nevrologisk pupillindeks (ORANGE)

Innledning Pupilleundersøkelse, og spesielt pupillær lysreaktivitet (PLR), er grunnleggende for intensivavdeling (ICU) overvåking og oppfølging av pasienter med akutt hjerneskade (ABI), og har både diagnostiske og prognostiske verdier. Sekundære cerebrale fornærmelser, f.eks. forhøyet intrakranielt trykk (ICP) kan endre mellomhjernens funksjon og forårsake abnormiteter i pupillstørrelse, symmetri og PLR. Vedvarende eller nyoppdagede pupilleavvik er assosiert med et dårligere utfall, og faktisk er PLR en robust validert prediktor i flere prognostiske modeller, for eksempel CRASH (Corticosteroid Randomization after Significant Head Injury) og IMPACT (International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials) ) score. I dagens kliniske praksis utføres imidlertid pupilleundersøkelse ved hjelp av en manuell, håndholdt lyskilde (f. pen lommelykt), noe som antyder at evalueringen av pupillestørrelse og reaktivitet hovedsakelig forblir basert på en visuell kvalitativ vurdering. Denne tradisjonelle tilnærmingen har flere begrensninger, for eksempel begrenset presisjon (spesielt hos pasienter med liten pupillstørrelse), betydelig intra- og inter-observatørvariabilitet, forskjeller i omgivelseslyseksponering mellom målinger, eller teknikken som brukes for å styre stimulansen (dvs. intensitet, nærhet, varighet og orientering av lyskilden).

Bruken av kvantitativ, automatisert, infrarød teknologi for pupilleundersøkelse har lenge vært brukt i oftalmologisk og anestesiologisk forskning. Interessen for nevrokritisk omsorg har gradvis vokst, parallelt med fremskritt innen enhetsteknologi. I denne forbindelse tillater bruken av det ikke-invasive NPi®-200 pupillometeret (Neuroptics, Laguna Hills, CA, USA) måling av en rekke dynamiske pupillevariabler (inkludert prosentandel pupillekonstriksjon, latens, innsnevringshastighet og dilatasjonshastighet) , som kan integreres i en algoritme, for å beregne den nevrologiske pupillindeksen (NPi). NPi er en proprietær skalarindeks med verdier mellom 0 og 5 (med en presisjon på 0,1 desimal), en NPi-verdi < 3 som indikerer en unormal pupillreaktivitet. Viktigere er at NPi ikke påvirkes av sedasjon-analgesi, ved dosene som brukes i nevrokritisk behandlingspraksis, og av mild hypotermi.

Foreløpige enkeltsenterdata har nylig vist at unormal NPi er assosiert med dårligere utfall hos pasienter med traumatisk og hemorragisk ABI, og kan være et nyttig tillegg for ICP-overvåking og terapi. Det er i dag et stort behov for kvantitative verktøy for å forutsi tidlig prognose hos ABI-pasienter, og NPi ser ut til å ha potensiell stor verdi. Til dette formålet kreves det store multisenterstudier. Etterforskerne gjennomførte nylig en internasjonal multisenterstudie som demonstrerte den prognostiske verdien av NPi i innstillingen av tidlig prognose av ABI etter hjertestans. Her tar etterforskerne sikte på å evaluere den prognostiske verdien av NPi hos pasienter med ABI etter traumatisk hjerneskade (TBI), aneurysmal subaraknoidalblødning (SAH) eller intracerebral blødning (ICH) med risiko for sekundær ICP-økning.

Forskningsspørsmål

Etterforskerne antar at:

1. Unormal NPi (definert som NPi
2. NPi=0 er sterkt prediktiv for dødelighet (GOS 1).
3. Unormal NPi er prediktiv for en høyere ICP 20-indeks (antall slutt-timemål av ICP >20 mm Hg delt på det totale antallet målinger, multiplisert med 100) og en større belastning av intervensjoner som er nødvendig for å kontrollere ICP (målt av terapien) Intensitetsnivåskala for ICP-styring, TIL 4).

Metoder

Prospektiv, observasjonell, internasjonal kohortstudie fokusert på å identifisere forholdet mellom NPi og:

• langsiktig utfall definert som 6-måneders dødelighet og nevrologisk utvinning, målt med den utvidede Glasgow Outcome Score, GOS-E;
• intrakraniell hypertensjon.

Beregning av prøvestørrelse Ingen formell beregning av prøvestørrelse er utført på grunn av studiens utforskende karakter. Etterforskerne forventer imidlertid å rekruttere totalt 420 pasienter, 140 per patologi som GOSE vil bli utført for (dvs. TBI, ICH, SAH), over en 12-måneders periode. Derfor vil de tolv deltakende sentrene bidra, basert på rekrutteringspotensialet, med minimum 20 pasienter.

Screening Alle pasienter som legges inn på de deltakende intensivavdelingene i koma etter ABI vil bli screenet daglig og lagt inn i en screeninglogg. Hver intensivavdeling vil rekruttere kvalifiserte pasienter i 12 påfølgende måneder og samle inn data for hver rekruttert pasient daglig i et utvidet elektronisk saksrapportskjema (eCRF). Både fellesdataelementer og etiologispesifikke data vil bli samlet inn.

Demografi og medisinsk historie Demografiske karakteristika og medisinsk historieinformasjon vil bli hentet fra pasientenes medisinske journaler, inkludert kjønn, alder, komorbiditeter, diagnose, tidslinje og klinisk presentasjon av akutt hjerneskade. Alle NPi- og ICP-overvåkingsdata, samt ytterligere nevroovervåkings- og nevroavbildningsdata vil også bli hentet ut fra pasientenes medisinske journaler og dokumentert i eCRF.

NPi-data og daglig eCRF Den daglige eCRF-datafangsten vil bli fullført for NPi (samlet inn hver 4. time) og for ICP (matchet til NPi), hver dag, fra innleggelse til dag 7. Data som samles inn vil også inkludere ytterligere ICP-avledede variabler og intervensjoner.

Utfallsmål Glasgow Outcome Scale-Extended (GOS-E) som hovedresultat vil bli samlet ved ICU/sykehusutskrivning og ved 6 måneder). Data om dødsårsaken vil også bli samlet inn. GOS-E ved slutten av studiet vil bli samlet inn via telefonstrukturerte intervjuer til pasienter og/eller familiemedlemmer ved å bruke et validert spørreskjema.

Statistiske metoder Det er ikke utført noen formell prøvestørrelsesberegning på grunn av studiens utforskende karakter. Etterforskerne forventer imidlertid å rekruttere totalt 420 pasienter, 140 per patologi (dvs. TBI, ICH, SAH), over en 12-måneders periode.

Derfor vil de tolv deltakende sentrene bidra, basert på rekrutteringspotensialet, med minimum 20 pasienter.

Data vil bli oppsummert med tellinger og prosenter og kvartiler eller gjennomsnitt og standardavvik, etter behov, for henholdsvis kvalitative og kvantitative egenskaper.

Uovervåket og overvåket metoder vil bli brukt med eksplorative formål ved å bruke de individuelle NPi-lengdemålingene. For eksempel vil mønstergjenkjenningen av langsgående profiler og klyngebaneanalysene bli brukt for å identifisere mønstre av NPi-baner assosiert med prognose. NPi-trender vil også bli beskrevet grafisk og modellert av langsgående blandede modeller ved bruk av splines.

En Cox og en logistisk modell vil deretter bli brukt for å evaluere assosiasjonen mellom NPi-prosessen med 6-måneders dødelighet og den nevrologiske utvinningen (GOSE≤4 vs GOSE>4) etter henholdsvis 6 måneder. Dette vil bli gjort med tanke på NPi i kategorier som identifiserer ulike potensielle mønstre i NPi-profiler eller ved å bruke oppsummerende mål som allerede er introdusert i denne sammenhengen, for eksempel prosentandelen av NPi

Til slutt vil assosiasjonen mellom NPi og dødelighet bli evaluert ved bruk av delte skrøpelige leddmodeller, der NPi-trend i venstre og høyre øye vil bli evaluert av en multivariat blandet modell, hvilket utfall vil bli brukt til å modellere dødelighet. Modellbasert dødelighetsprediksjon vil bli beregnet basert på individuelle NPi-trender. Den samme typen tilnærming vil bli brukt for det binære utfallet.

Potensielle risikoer og fordeler Risikoer ORANGE-studien er observasjonsbasert. Den introduserer ingen intervensjonsprosedyre. Dataene er hentet fra pasientenes journal og påvirker ikke den lokale omsorgsstandarden. Derfor tilfører ikke studien noen intervensjonsrisiko for pasientene som rekrutteres.

Brudd på konfidensialitet er en potensiell risiko, som vil bli adressert ved pasientens datakodifisering. En unik kode vil bli generert av e-CRF og tildelt hvert sted og hver registrerte pasient.

Fordeler Det forventes ingen individuell fordel for studiedeltakerne. Likevel kan resultatene av studien muligens hjelpe oss med å forbedre kunnskapen for en bedre medisinsk behandling for lignende pasienter i fremtiden og generering av hypoteser for videre samarbeidsforskning.

Datainnsamling ICUer som er villige til å delta vil registrere seg elektronisk og samle inn data via et elektronisk Case-Report Form (RedCAP-plattform). En nettbasert opplæringsmodul vil bli utviklet for å hjelpe datainnsamlere med å fullføre studiet eCRF. Datainnsamlingen vil være nettbasert, og tillater betingede datainnsamlingsskjermer, dvs. datainnsamlere vil automatisk bli veiledet om hvilke seksjoner som skal fullføres basert på data som er lagt inn som indikerer om inkluderingskriteriene er oppfylt.

Etiske standarder Denne studien er utført i samsvar med protokollversjon 3.0, gjeldende versjon av Helsinki-erklæringen, ICH-Good Clinical Practice (GCP)-retningslinjene, samt lokale relevante lov- og forskriftskrav på hvert nettsted.

Etisk komité Hver etterforsker vil varsle den relevante etiske komité, i samsvar med lokal lovgivning og regler.

Godkjenning av protokollen (hvis det kreves av lokale myndigheter) må innhentes før noen deltaker registreres. Enhver endring av protokollen vil kreve gjennomgang og godkjenning av de 3 hovedetterforskerne før endringene implementeres i studien.

Mangel på kapasitet og forsinket samtykke Pasienter rekruttert i denne studien vil ikke kunne gi informert samtykke ved rekruttering. Ansvarlig klinisk/forskningspersonell vil fungere som konsultert og samtykke kvalifiserte pasienter etter diskusjon med pårørende.

Hvis pasienten har en fullmakt eller en juridisk veileder eller en, vil han/hun fungere som konsulent og vil bli bedt om å samtykke/avslå deltakelse i studien på juridiske vegne av pasienten.

Hvis pasienter har en forhåndsbeslutningsplan inkludert deltakelse i forskningsstudier, vil planen bli respektert og rekruttering forfulgt/avbrutt tilsvarende.

Ved oppfølging vil pasienter som har gjenvunnet kapasitet bli bedt om å gi informert samtykke og vil få muligheten til å:

• Gi informert samtykke til akutte data og oppfølging.
• Avslå forskningsdeltakelse og be om ødeleggelse av innsamlede akutte data.