Esito pRognostico di lesione cerebrale acuta con l'indice neurologico della pupilla (ORANGE)

Introduzione L'esame pupillare, e in particolare la reattività pupillare alla luce (PLR), è fondamentale per il monitoraggio e il follow-up in unità di terapia intensiva (ICU) dei pazienti con danno cerebrale acuto (ABI) e ha valore sia diagnostico che prognostico. Insulti cerebrali secondari, ad es. una pressione intracranica elevata (ICP) può alterare la funzione del mesencefalo e causare anomalie nelle dimensioni della pupilla, nella simmetria e nel PLR. Anomalie pupillari sostenute o ritrovate sono associate a un esito peggiore, e in effetti il ​​PLR è un solido predittore convalidato in diversi modelli prognostici, come il CRASH (Corticosteroid Randomization after Significant Head Injury) e l'IMPACT (International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials ) punteggi. Nella pratica clinica corrente, tuttavia, l'esame pupillare viene eseguito utilizzando una sorgente luminosa manuale (ad es. penna torcia), il che implica che la valutazione delle dimensioni e della reattività pupillare rimane essenzialmente basata su una valutazione qualitativa visiva. Questo approccio tradizionale presenta diversi limiti, come una precisione limitata (soprattutto nei pazienti con pupille di piccole dimensioni), una significativa variabilità intra e interosservatore, differenze nell'esposizione alla luce ambientale tra le misurazioni o la tecnica utilizzata per dirigere lo stimolo (ad es. intensità, prossimità, durata e orientamento della sorgente luminosa).

L'uso della tecnologia quantitativa, automatizzata, a infrarossi per l'esame pupillare è stato a lungo utilizzato nella ricerca oftalmologica e anestesiologica. Il suo interesse per la cura neurocritica è progressivamente cresciuto, parallelamente ai progressi nella tecnologia dei dispositivi. A questo proposito, l'uso del pupillometro non invasivo NPi®-200 (Neuroptics, Laguna Hills, CA, USA) consente la misurazione di una serie di variabili pupillari dinamiche (tra cui la percentuale di costrizione pupillare, latenza, velocità di costrizione e velocità di dilatazione) , che può essere integrato in un algoritmo, per calcolare l'indice della pupilla neurologica (NPi). L'NPi è un indice scalare proprietario con valori compresi tra 0 e 5 (con una precisione decimale di 0,1), un valore NPi < 3 indica una reattività pupillare anomala. È importante sottolineare che l'NPi non è influenzato dalla sedazione-analgesia, alle dosi utilizzate nella pratica dell'assistenza neurocritica e dalla lieve ipotermia.

I dati preliminari di un singolo centro hanno recentemente dimostrato che l'NPi anomalo è associato a un esito peggiore nei pazienti con ABI traumatico ed emorragico e può essere un utile complemento per il monitoraggio e la terapia dell'ICP. Attualmente c'è un grande bisogno di strumenti quantitativi per prevedere la prognosi precoce nei pazienti con ABI e l'NPi appare di potenziale grande valore. A tal fine sono necessari ampi studi multicentrici. Gli investigatori hanno recentemente condotto uno studio multicentrico internazionale che ha dimostrato il valore prognostico di NPi nel contesto della prognosi precoce dell'ABI dopo l'arresto cardiaco. Qui, gli investigatori mirano a valutare il valore prognostico dell'NPi nei pazienti con ABI a seguito di trauma cranico (TBI), emorragia subaracnoidea aneurismatica (SAH) o emorragia intracerebrale (ICH) a rischio di elevazione secondaria dell'ICP.

Domande di ricerca

Gli inquirenti ipotizzano che:

1. NPi anomalo (definito come NPi
2. NPi=0 è fortemente predittivo di mortalità (GOS 1).
3. Un NPi anormale è predittivo di un indice ICP 20 più elevato (numero di misurazioni orarie di ICP >20 mm Hg diviso per il numero totale di misurazioni, moltiplicato per 100) e di un maggior carico di interventi necessari per controllare l'ICP (misurato dalla terapia Scala del livello di intensità per la gestione dell'ICP, TIL 4).

Metodi

Studio di coorte prospettico, osservazionale e internazionale focalizzato sull'identificazione della relazione di NPi con:

• esito a lungo termine definito come mortalità a 6 mesi e recupero neurologico, misurato con il Glasgow Outcome Score esteso, GOS-E;
• ipertensione endocranica.

Calcolo della dimensione del campione Non è stato effettuato alcun calcolo formale della dimensione del campione a causa della natura esplorativa dello studio. Tuttavia, gli investigatori prevedono di reclutare un totale di 420 pazienti, 140 per patologia per i quali verrà eseguito il GOSE (es. TBI, ICH, SAH), per un periodo di 12 mesi. Pertanto, i dodici centri partecipanti contribuiranno, in base alla loro potenzialità di reclutamento, con un minimo di 20 pazienti.

Screening Tutti i pazienti ricoverati nelle unità di terapia intensiva partecipanti in coma dopo l'ABI saranno sottoposti a screening quotidiano e inseriti in un registro di screening. Ciascuna unità di terapia intensiva recluterà i pazienti idonei per 12 mesi consecutivi e raccoglierà quotidianamente i dati per ciascun paziente reclutato in un modulo di segnalazione elettronica dei casi ampliato (eCRF). Verranno raccolti sia elementi di dati comuni che dati specifici per l'eziologia.

Dati demografici e storia medica Le caratteristiche demografiche e le informazioni sulla storia medica saranno estratte dalle cartelle cliniche dei pazienti, inclusi sesso, età, comorbilità, diagnosi, sequenza temporale e presentazione clinica della lesione cerebrale acuta. Tutti i dati di monitoraggio NPi e ICP, nonché ulteriori dati di neuromonitoraggio e neuroimaging saranno estratti anche dalle cartelle cliniche dei pazienti e documentati nell'eCRF.

Dati NPi e Daily eCRF L'acquisizione dei dati giornalieri eCRF sarà completata per NPi (raccolti ogni 4 ore) e per ICP (abbinati a NPi), ogni giorno, dal ricovero fino al giorno 7 . I dati raccolti includeranno anche ulteriori variabili e interventi derivati ​​dall'ICP.

Misure di esito La Glasgow Outcome Scale-Extended (GOS-E) come esito principale sarà raccolta alla dimissione dall'ICU/ospedale ea 6 mesi). Saranno raccolti anche i dati sulla causa della morte. Il GOS-E alla fine dello studio sarà raccolto tramite interviste telefoniche strutturate a pazienti e/o familiari utilizzando un questionario convalidato.

Metodi statistici Non è stato effettuato alcun calcolo formale della dimensione del campione a causa della natura esplorativa dello studio. Tuttavia, gli investigatori prevedono di reclutare un totale di 420 pazienti, 140 per patologia (ovvero TBI, ICH, SAH), per un periodo di 12 mesi.

Pertanto, i dodici centri partecipanti contribuiranno, in base alla loro potenzialità di reclutamento, con un minimo di 20 pazienti.

I dati saranno riassunti da conteggi e percentuali e quartili o medie e deviazione standard, a seconda dei casi, rispettivamente per le caratteristiche qualitative e quantitative.

Metodi non supervisionati e supervisionati saranno applicati a scopo esplorativo utilizzando le singole misure longitudinali NPi. Ad esempio, il pattern recognition dei profili longitudinali e l'analisi delle traiettorie dei cluster saranno utilizzati per identificare i pattern delle traiettorie NPi associate alla prognosi. Le tendenze NPi saranno anche descritte graficamente e modellate mediante modelli misti longitudinali utilizzando spline.

Verranno quindi applicati un modello di Cox e un modello logistico per valutare l'associazione tra il processo NPi con la mortalità a 6 mesi e il recupero neurologico (GOSE≤4 vs GOSE>4) a 6 mesi, rispettivamente. Ciò avverrà considerando NPi in categorie che identificano diversi modelli potenziali nei profili NPi o utilizzando misure di sintesi già introdotte in questo contesto, come la percentuale di NPi

Infine, l'associazione tra NPi e mortalità sarà valutata mediante l'uso di modelli condivisi di fragilità articolare, in cui l'andamento NPi nell'occhio sinistro e destro sarà valutato da un modello misto multivariato, il cui risultato sarà utilizzato per modellare la mortalità. La previsione della mortalità basata su modello sarà calcolata in base alle tendenze NPi individuali. Lo stesso tipo di approccio verrà utilizzato per il risultato binario.

Potenziali rischi e benefici Rischi Lo studio ORANGE è osservazionale. Non introduce alcuna procedura interventistica. I dati vengono estratti dalle cartelle cliniche dei pazienti e non incidono sullo standard di cura locale. Pertanto, lo studio non aggiunge alcun rischio interventistico ai pazienti reclutati.

La violazione della riservatezza è un rischio potenziale, che sarà affrontato mediante la codificazione dei dati dei pazienti. Un codice univoco sarà generato dalla e-CRF e assegnato ad ogni sede e ad ogni paziente arruolato.

Benefici Non è previsto alcun beneficio individuale per i partecipanti allo studio. Tuttavia, i risultati dello studio potrebbero aiutarci a migliorare le conoscenze per una migliore assistenza medica per pazienti simili in futuro e la generazione di ipotesi per ulteriori ricerche collaborative.

Raccolta dei dati Le unità di terapia intensiva che desiderano partecipare si registreranno elettronicamente e raccoglieranno i dati tramite un modulo elettronico di segnalazione dei casi (piattaforma RedCAP). Verrà sviluppato un modulo di formazione online per aiutare i raccoglitori di dati a completare lo studio eCRF. La raccolta dei dati sarà basata sul Web, consentendo schermate di raccolta dati condizionali, ovvero i raccoglitori di dati saranno guidati automaticamente su quali sezioni completare in base ai dati inseriti che indicano se i criteri di inclusione sono soddisfatti.

Standard etici Questo studio è condotto in conformità con la versione 3.0 del protocollo, l'attuale versione della Dichiarazione di Helsinki, le linee guida ICH-Good Clinical Practice (GCP), nonché i requisiti legali e normativi locali pertinenti di ogni sito.

Comitato etico Ciascun ricercatore informerà il comitato etico competente, in conformità con la legislazione e le norme locali.

L'approvazione del protocollo (se richiesta dalle autorità locali) deve essere ottenuta prima dell'iscrizione di qualsiasi partecipante. Qualsiasi modifica al protocollo richiederà revisione e approvazione da parte dei 3 ricercatori principali prima che le modifiche vengano implementate nello studio.

Mancanza di capacità e consenso ritardato I pazienti reclutati in questo studio non saranno in grado di fornire il consenso informato al momento del reclutamento. Il personale clinico/di ricerca responsabile fungerà da Consulente e acconsentirà ai pazienti idonei dopo averne discusso con il parente più prossimo.

Se il paziente ha una procura o un tutore legale o un, agirà come Consulente e gli verrà chiesto di acconsentire/rifiutare la partecipazione allo studio per conto legale del paziente.

Se i pazienti hanno un piano di decisione anticipata che include la partecipazione a studi di ricerca, il piano sarà rispettato e il reclutamento proseguito/abbandonato di conseguenza.

Al follow-up, ai pazienti che hanno riacquistato la capacità verrà chiesto di fornire il consenso informato e verrà data loro la possibilità di:

• Fornire il consenso informato per i dati in fase acuta e il follow-up.
• Negare la partecipazione alla ricerca e richiedere la distruzione dei dati acuti raccolti.