Temodar Plus inhibitory tyrosinkinázy pro progresivní onemocnění CNS

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podpisu a data na formuláři souhlasu.
2. Prohlásila ochotu dodržovat všechny postupy studie a být k dispozici po dobu trvání studie.
3. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
4. Stav výkonu ECOG 0-2
5. Stádium IV NSCLC s progresí onemocnění v CNS na osimertinibu 80 mg denně pro pacienty s aktivačními mutacemi EGFR (delece EGFR exonu 19 nebo bodové mutace EGFR L858R exonu 21) -OR- Stádium IV NSCLC s progresí onemocnění v CNS na lorlatinibu 100 mg denně u pacientů s fúzí ALK
6. Je vyžadováno hodnotitelné onemocnění CNS, není vyžadováno měřitelné onemocnění CNS
7. Pacienti, kteří užívají kortikosteroidy, musí být na stabilních nebo snižujících se dávkách kortikosteroidů po dobu nejméně 14 dnů.

8. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Krevní destičky ≥ 150 x 10^9/l

9. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). U subjektů s Gilbertovou chorobou, celkový bilirubin ≤3 x ULN
   • ALT a AST ≤ 3 x ULN. U subjektů s prokázanými jaterními metastázami ALT a AST ≤5×ULN

10. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

    • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 40 ml/min, jak je stanoveno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
11. Pacienti musí být schopni užívat perorální léky a nemají žádnou známou poruchu gastrointestinální malabsorpce.
12. Pacienti nesmí plánovat souběžnou chemoterapii, imunoterapii, biologickou nebo hormonální léčbu rakoviny, když jsou léčeni v této studii. Současné použití hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.
13. MRI mozku s kontrastem je vyžadováno k prokázání progresivního onemocnění CNS nebo LP s cytologií je vyžadováno k prokázání progresivního leptomeningeálního onemocnění na osimertinibu nebo lorlatinibu do 21 dnů od zahájení studie. CT mozku s kontrastem lze použít k průkazu progresivního onemocnění, pokud mají pacienti dokumentovanou anafylaxi na kontrastní látku gadolinium a/nebo jinou kontraindikaci k MRI (např. těžkou klaustrofobii, kterou nelze zvládnout anxiolytiky).
14. Pacientky nesmí být těhotné. Ženy/muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody (seznam účinných metod viz bod 6.6). Ženy musí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou metodu antikoncepce. Muži, kteří mají sex se ženami s reprodukčním potenciálem, musí během studie a 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Žena je považována za ženu s „reprodukčním potenciálem“, pokud měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících. Kromě rutinních antikoncepčních metod zahrnuje „účinná antikoncepce“ (seznam účinných antikoncepčních metod viz bod 6.6) také heterosexuální celibát a chirurgický zákrok určený k prevenci těhotenství (nebo s vedlejším účinkem prevence otěhotnění) definovaný jako hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální podvázání vejcovodů. Pokud se však v kterémkoli okamžiku pacient v dřívějším celibátu rozhodne stát se heterosexuálně aktivním během časového období pro používání antikoncepčních opatření uvedených v protokolu, je odpovědný za zahájení antikoncepčních opatření. Ženy s reprodukčním potenciálem nemají během studie a šest měsíců po poslední dávce všech studovaných léků kojit.
15. Ženy v rameni s lorlatinibem, které mají reprodukční potenciál, souhlasí s používáním nehormonální metody antikoncepce během studie a po výše uvedená období.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s mutacemi sloučeniny v EGFR budou z této studie vyloučeni. Složené mutace jsou definovány jako 2 nebo více mutací v EGFR tyrosinkinázové doméně s následujícími výjimkami:

   1. delece exonu 19 C797S a EGFR nebo bodová mutace exonu 21 EGFR a
   2. mutace T790M a delece exonu 19 EGFR nebo bodová mutace exonu 21 EGFR.
2. Předchozí léčba temozolomidem.
3. Pacienti nesmí podstoupit chirurgický zákrok nebo ozařování jako lokální terapii progresivního onemocnění CNS, pro které jsou zařazeni do této studie. Zavedení ventrikuloperitoneálního zkratu bude povoleno pro leptomeningeální onemocnění se symptomatickým hydrocefalisem. Ozáření nebo chirurgický zákrok pro progredující extra-CNS onemocnění je povoleno.
4. Pacienti s anamnézou alergické reakce/reakce z přecitlivělosti na kteroukoli složku temozolomidu, dakarbazinu, osimertinibu (pro skupinu temozolomid plus osimertinib) nebo lorlatinib (pro skupinu temozolomid plus lorlatinib).
5. Srdeční onemocnění stupně III/IV, jak je definováno podle kritérií New York Heart Association Criteria (tj. pacienti se srdečním onemocněním vedoucím k výraznému omezení fyzické aktivity nebo vedoucí k neschopnosti vykonávat jakoukoli fyzickou aktivitu bez nepohodlí), nestabilní anginou pectoris a infarktem myokardu do 6 měsíců nebo závažnou nekontrolovanou srdeční arytmii.
6. Pacienti s anamnézou výchozího intervalu QTcF delším než 470 ms na elektrokardiogramu pouze ve skupině osimertinib plus temozolomid.
7. Nestabilní nebo klinicky významný souběžný zdravotní stav, psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila bezpečnost subjektu a/nebo jeho soulad s protokolem.

8. Klinicky významná akutní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu. Povolená supresivní léčba chronických infekcí, například:

   Subjekty s HIV/AIDS s adekvátní antivirovou terapií ke kontrole virové zátěže by byly povoleny. Subjektům s virovou hepatitidou s kontrolovanou virovou náloží by bylo povoleno při supresivní antivirové terapii.

9. Léčeno jakýmkoliv hodnoceným lékem nebo chemoterapií během 3 týdnů nebo ≤ 5 poločasů první dávky studijní léčby.
10. Není povolena žádná jiná předchozí malignita kromě následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi, nebo jakákoli jiná rakovina, ze které pacient je pět let bez onemocnění.
11. Pacient neužívá žádné zakázané léky uvedené v části 6.4. (Silné induktory CYP3A by měly být zastaveny déle než 3 poločasy před zahájením studovaných léků u pacientů užívajících kteroukoli kombinaci studovaných léků. U pacientů užívajících lorlatinib plus temozolomid by měly být středně silné induktory CYP3A vysazeny déle než 3 poločasy před zahájením studie léčiv. Silné inhibitory CYP3A by měly být vysazeny na dobu delší než 3 poločasy před zahájením studie u pacientů užívajících lorlatinib plus temozolomid.)