Temodar Plus Inibitori della tirosina chinasi per la malattia progressiva del sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

1. Possibilità di firmare e datare il modulo di consenso.
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e ad essere disponibile per la durata dello studio.
3. Soggetto maschio o femmina ≥ 18 anni
4. Performance status ECOG 0-2
5. NSCLC in stadio IV con progressione della malattia nel SNC con osimertinib 80 mg al giorno per i pazienti con mutazioni attivanti l'EGFR (delezioni dell'esone 19 di EGFR o mutazioni puntiformi dell'esone 21 dell'EGFR L858R) -OPPURE- NSCLC in stadio IV con progressione della malattia nel SNC con lorlatinib 100 mg al giorno per i pazienti con fusioni ALK
6. È richiesta una malattia del SNC valutabile, non è richiesta una malattia del SNC misurabile
7. I pazienti che assumono corticosteroidi devono assumere dosi stabili o decrescenti di corticosteroidi per almeno 14 giorni.

8. Adeguata funzione ematologica definita come:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • Piastrine ≥ 150 x 10^9/L

9. Adeguata funzionalità epatica definita come:

   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con malattia di Gilbert, bilirubina totale ≤3 x ULN
   • ALT e AST ≤3 x ULN. Per i soggetti con metastasi epatiche documentate, ALT e AST ≤5×ULN

10. Adeguata funzionalità renale definita come:

    • Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥ 40 mL/minuto determinato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
11. I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale e non avere disturbi noti di malassorbimento gastrointestinale.
12. I pazienti non devono pianificare di ricevere alcuna chemioterapia concomitante, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro durante il trattamento in questo studio. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
13. È necessaria una risonanza magnetica cerebrale con contrasto per dimostrare una malattia progressiva del SNC o un LP con citologia per dimostrare una malattia leptomeningea progressiva su osimertinib o lorlatinib entro 21 giorni dall'inizio dei farmaci in studio. La TC cerebrale con mezzo di contrasto può essere utilizzata per dimostrare la progressione della malattia se i pazienti hanno un'anafilassi documentata al mezzo di contrasto al gadolinio e/o altre controindicazioni alla RM (per es., grave claustrofobia che non può essere gestita con ansiolitici).
14. I pazienti non devono essere in stato di gravidanza. Donne/uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 6.6 per l'elenco dei metodi efficaci). Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose. Gli uomini che hanno rapporti sessuali con donne potenzialmente riproduttive devono utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose. Una donna è considerata di "potenziale riproduttivo" se ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi. Oltre ai metodi contraccettivi di routine, la "contraccezione efficace" (vedere paragrafo 6.6 per l'elenco dei metodi contraccettivi efficaci) include anche il celibato eterosessuale e la chirurgia volta a prevenire la gravidanza (o con un effetto collaterale della prevenzione della gravidanza) definita come isterectomia, ooforectomia bilaterale o bilaterale legatura delle tube. Tuttavia, se in qualsiasi momento un paziente precedentemente celibe sceglie di diventare eterosessuale attivo durante il periodo di tempo per l'uso delle misure contraccettive delineate nel protocollo, è responsabile dell'inizio delle misure contraccettive. Le donne con potenziale riproduttivo non devono allattare durante lo studio e per sei mesi dopo l'ultima dose di tutti i farmaci in studio.
15. Le donne nel braccio lorlatinib che hanno un potenziale riproduttivo accettano di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale durante lo studio e per i periodi di tempo sopra indicati.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti con mutazioni composte in EGFR saranno esclusi da questo studio. Le mutazioni composte sono definite come 2 o più mutazioni nel dominio della tirosina chinasi dell'EGFR con le seguenti eccezioni:

   1. C797S e delezione dell'esone 19 di EGFR o mutazione puntiforme dell'esone 21 di EGFR e
   2. Mutazione T790M e delezione dell'esone 19 di EGFR o mutazione puntiforme dell'esone 21 di EGFR.
2. Precedente terapia con temozolomide.
3. I pazienti non devono ricevere interventi chirurgici o radiazioni come terapie locali per la progressione della malattia del sistema nervoso centrale per la quale vengono arruolati in questo studio. Il posizionamento dello shunt ventricoloperitoneale sarà consentito per la malattia leptomeningea con idrocefalo sintomatico. Sono consentite radiazioni o interventi chirurgici per la progressione della malattia extra-SNC.
4. Pazienti con una storia di reazione allergica/ipersensibilità a qualsiasi componente di temozolomide, dacarbazina, osimertinib (per il braccio temozolomide più osimertinib) o lorlatinib (per il braccio temozolomide più lorlatinib).
5. Malattia cardiaca di grado III/IV come definita dai criteri della New York Heart Association (ovvero, pazienti con malattia cardiaca che determina una marcata limitazione dell'attività fisica o risulta nell'incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio), angina pectoris instabile e infarto del miocardio entro 6 mesi, o grave aritmia cardiaca incontrollata.
6. Pazienti con una storia di intervallo QTcF al basale superiore a 470 msec all'elettrocardiogramma solo per il braccio osimertinib più temozolomide.
7. Condizione medica concomitante instabile o clinicamente significativa, malattia psichiatrica o situazione sociale che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza di un soggetto e/o la sua conformità al protocollo.

8. Infezione acuta clinicamente significativa che richiede una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale. La terapia soppressiva per le infezioni croniche è consentita, ad esempio:

   Sarebbero ammessi soggetti con HIV/AIDS con adeguata terapia antivirale per il controllo della carica virale. I soggetti con epatite virale con carica virale controllata sarebbero ammessi durante la terapia antivirale soppressiva.

9. - Trattati con qualsiasi farmaco sperimentale o chemioterapia entro 3 settimane o ≤ 5 emivite dalla prima dose del trattamento in studio.
10. Non sono consentiti altri tumori maligni pregressi ad eccezione dei seguenti: tumore cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, tumore di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione, o qualsiasi altro tumore da cui il il paziente è libero da malattia da cinque anni.
11. Il paziente non sta assumendo alcun farmaco proibito elencato nella sezione 6.4. (I forti induttori del CYP3A devono essere sospesi per più di 3 emivite prima di iniziare i farmaci in studio per i pazienti che assumono entrambe le combinazioni di farmaci in studio. Gli induttori moderati del CYP3A devono essere interrotti per più di 3 emivite prima di iniziare i farmaci in studio per i pazienti che ricevono lorlatinib più temozolomide. I forti inibitori del CYP3A devono essere interrotti per più di 3 emivite prima di iniziare i farmaci in studio per i pazienti che ricevono lorlatinib più temozolomide.)