Temodar Plus Tyrosinkinase-hemmere for progressiv CNS-sykdom

Inklusjonskriterier:

1. Bestemmelse om å signere og datere samtykkeskjemaet.
2. Erklært vilje til å følge alle studieprosedyrer og være tilgjengelig så lenge studiet varer.
3. Mann eller kvinne ≥ 18 år
4. ECOG ytelsesstatus 0-2
5. Stadium IV NSCLC med progresjon av sykdom i CNS på osimertinib 80 mg daglig for pasienter med EGFR-aktiverende mutasjoner (EGFR exon 19 delesjoner eller EGFR L858R exon 21 punkt mutasjoner) -ELLER Stadium IV NSCLC med progresjon av sykdom i CNS på lorlatinib 100 mg daglig for pasienter med ALK-fusjoner
6. Evaluerbar CNS-sykdom er nødvendig, målbar CNS-sykdom er ikke nødvendig
7. Pasienter som tar kortikosteroider må ha stabile eller avtagende doser av kortikosteroider i minst 14 dager.

8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert som:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • Blodplater ≥ 150 x 10^9/L

9. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN). For personer med Gilberts sykdom, total bilirubin ≤3 x ULN
   • ALT og AST ≤3 x ULN. For forsøkspersoner med dokumenterte levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5×ULN

10. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 40 ml/minutt som bestemt ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
11. Pasienter må være i stand til å ta orale medisiner og ikke ha noen kjent gastrointestinal malabsorpsjonsforstyrrelse.
12. Pasienter må ikke planlegge å motta samtidig kjemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling mens de mottar behandling i denne studien. Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.
13. Hjerne-MR med kontrast er nødvendig for å ha påvist progressiv CNS-sykdom, eller en LP med cytologi er påkrevd å ha påvist progressiv leptomeningeal sykdom på osimertinib eller lorlatinib innen 21 dager etter oppstart av studiemedikamenter. CT av hjerne med kontrast kan brukes til å demonstrere progressiv sykdom dersom pasienter har dokumentert anafylaksi til gadoliniumkontrast og/eller annen kontraindikasjon mot MR (f.eks. alvorlig klaustrofobi som ikke kan håndteres med anxiolytika).
14. Pasienter må ikke være gravide. Kvinner/menn med reproduksjonspotensial må ha samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode (se pkt. 6.6 for liste over effektive metoder). Kvinner må bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i 6 måneder etter siste dose. Menn som har sex med kvinner med reproduktivt potensial, må bruke effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter siste dose. En kvinne anses å ha "reproduktivt potensial" hvis hun har hatt menstruasjon når som helst i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene. I tillegg til rutineprevensjonsmetoder inkluderer "effektiv prevensjon" (se avsnitt 6.6 for liste over effektive prevensjonsmetoder) også heteroseksuelt sølibat og kirurgi ment å forhindre graviditet (eller med en bivirkning av graviditetsforebygging) definert som hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering. Men hvis en tidligere sølibatpasient på noe tidspunkt velger å bli heteroseksuelt aktiv i løpet av tidsperioden for bruk av prevensjonstiltak som er skissert i protokollen, er han/hun ansvarlig for å starte prevensjonstiltak. Kvinner med reproduksjonspotensial skal ikke ammende under studien og i seks måneder etter siste dose av alle studiemedikamenter.
15. Kvinner på lorlatinib-armen som har reproduktivt potensial, samtykker i å bruke en ikke-hormonell prevensjonsmetode under studien og i tidsperiodene som er skissert ovenfor.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med sammensatte mutasjoner i EGFR vil bli ekskludert fra denne studien. Sammensatte mutasjoner er definert som 2 eller flere mutasjoner i EGFR-tyrosinkinasedomenet med følgende unntak:

   1. C797S og EGFR ekson 19 delesjon eller EGFR ekson 21 punkt mutasjon og
   2. T790M-mutasjon og EGFR-ekson 19-delesjon eller EGFR-ekson 21-punktsmutasjon.
2. Tidligere behandling med temozolomid.
3. Pasienter må ikke motta kirurgi eller stråling som lokal terapi for den fremadskridende CNS-sykdommen som de blir registrert for denne studien. Ventrikuloperitoneal shuntplassering vil tillates for leptomeningeal sykdom med symptomatisk hydrocefalis. Stråling eller kirurgi for progredierende ekstra-CNS-sykdom er tillatt.
4. Pasienter med en historie med allergisk/hypersensitivitetsreaksjon mot en hvilken som helst komponent av temozolomid, dacarbazin, osimertinib (for temozolomid pluss osimertinib-armen) eller lorlatinib (for temozolomid pluss lorlatinib-armen).
5. Hjertesykdom grad III/IV som definert av New York Heart Association Criteria (dvs. pasienter med hjertesykdom som resulterer i markert begrensning av fysisk aktivitet eller som resulterer i manglende evne til å utføre fysisk aktivitet uten ubehag), ustabil angina pectoris og hjerteinfarkt innen 6 måneder, eller alvorlig ukontrollert hjertearytmi.
6. Pasienter med en historie med baseline QTcF-intervall større enn 470 msek på elektrokardiogram kun for osimertinib pluss temozolomid-armen.
7. Ustabil eller klinisk signifikant samtidig medisinsk tilstand, psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som, etter etterforskerens oppfatning, ville sette sikkerheten til et forsøksperson og/eller deres overholdelse av protokollen i fare.

8. Klinisk signifikant akutt infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral behandling. Undertrykkende terapi for kroniske infeksjoner tillatt, for eksempel:

   Personer med HIV/AIDS med adekvat antiviral terapi for å kontrollere virusmengden vil bli tillatt. Personer med viral hepatitt med kontrollert viral mengde vil være tillatt mens de er på suppressiv antiviral terapi.

9. Behandlet med ethvert forsøkslegemiddel eller kjemoterapi innen 3 uker eller ≤ 5 halveringstider etter første dose av studiebehandlingen.
10. Ingen annen tidligere malignitet er tillatt bortsett fra følgende: adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, in situ livmorhalskreft, adekvat behandlet stadium I eller II kreft som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra, eller annen kreft som Pasienten har vært sykdomsfri i fem år.
11. Pasienten tar ikke noen forbudte medisiner oppført i pkt. 6.4. (Sterke CYP3A-induktorer bør stoppes i mer enn 3 halveringstider før oppstart av studiemedikamenter for pasienter på begge studiemedikamentkombinasjoner. Moderate induktorer av CYP3A bør stoppes i mer enn 3 halveringstider før oppstart av studielegemidler for pasienter som får lorlatinib pluss temozolomid. Sterke CYP3A-hemmere bør stoppes mer enn 3 halveringstider før oppstart av studiemedikamenter for pasienter som får lorlatinib pluss temozolomid.)