Темодар плюс ингибиторы тирозинкиназы при прогрессирующем заболевании ЦНС

Критерии включения:

1. Положение о подписи и дате формы согласия.
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным в течение всего периода исследования.
3. Субъект мужского или женского пола ≥ 18 лет
4. Состояние производительности ECOG 0-2
5. НМРЛ IV стадии с прогрессированием заболевания в ЦНС на фоне приема осимертиниба 80 мг в день для пациентов с активирующими мутациями EGFR (делеции экзона 19 EGFR или точечные мутации экзона 21 EGFR L858R) -ИЛИ- НМРЛ IV стадии с прогрессированием заболевания ЦНС на фоне приема лорлатиниба 100 мг в день для пациентов со слияниями ALK
6. Требуется оцениваемое заболевание ЦНС, измеримое заболевание ЦНС не требуется
7. Пациенты, принимающие кортикостероиды, должны получать стабильные или уменьшающиеся дозы кортикостероидов в течение не менее 14 дней.

8. Адекватная гематологическая функция определяется как:

   • ANC ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • Тромбоциты ≥ 150 x 10^9/л

9. Адекватная функция печени определяется как:

   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Для субъектов с болезнью Жильбера общий билирубин ≤3 x ULN
   • АЛТ и АСТ ≤3 x ВГН. Для субъектов с подтвержденными метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤5×ВГН

10. Адекватная функция почек определяется как:

    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 40 мл/мин, определенная по формуле Кокрофта-Голта.
11. Пациенты должны быть способны принимать пероральные препараты и не иметь известных нарушений желудочно-кишечного всасывания.
12. Пациенты не должны планировать одновременную химиотерапию, иммунотерапию, биологическую или гормональную терапию для лечения рака во время лечения в рамках этого исследования. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).
13. МРТ головного мозга с контрастом требуется для подтверждения прогрессирующего заболевания ЦНС, или LP с цитологическим исследованием требуется для подтверждения прогрессирующего лептоменингеального заболевания на осимертинибе или лорлатинибе в течение 21 дня после начала приема исследуемых препаратов. КТ головного мозга с контрастом может быть использована для демонстрации прогрессирующего заболевания, если у пациентов имеется подтвержденная анафилаксия на гадолиний-контраст и/или другие противопоказания к МРТ (например, тяжелая клаустрофобия, которую нельзя купировать анксиолитиками).
14. Пациенты не должны быть беременны. Женщины/мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции (перечень эффективных методов см. в разделе 6.6). Женщины должны использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Мужчины, имеющие половые контакты с женщинами репродуктивного возраста, должны использовать эффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Женщина считается обладающей «репродуктивным потенциалом», если у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд. В дополнение к обычным методам контрацепции, «эффективная контрацепция» (см. список эффективных методов контрацепции в разделе 6.6) также включает гетеросексуальное воздержание и хирургическое вмешательство, предназначенное для предотвращения беременности (или с побочным эффектом предотвращения беременности), определяемое как гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб. Однако, если в какой-либо момент пациент, ранее соблюдавший целибат, решит стать гетеросексуальным в течение периода времени, необходимого для использования мер контрацепции, указанных в протоколе, он/она несет ответственность за начало применения мер контрацепции. Женщины репродуктивного возраста не должны кормить грудью во время исследования и в течение шести месяцев после последней дозы всех исследуемых препаратов.
15. Женщины с репродуктивным потенциалом, принимающие лорлатиниб, соглашаются использовать негормональный метод контрацепции во время исследования и в течение периодов времени, указанных выше.

Критерий исключения:

1. Пациенты со сложными мутациями в EGFR будут исключены из этого исследования. Сложные мутации определяются как 2 или более мутаций в домене тирозинкиназы EGFR со следующими исключениями:

   1. C797S и делеция экзона 19 EGFR или точечная мутация экзона 21 EGFR и
   2. Мутация T790M и делеция экзона 19 EGFR или точечная мутация экзона 21 EGFR.
2. Предшествующая терапия темозоломидом.
3. Пациенты не должны подвергаться хирургическому вмешательству или лучевой терапии в качестве местной терапии прогрессирующего заболевания ЦНС, по поводу которого они включаются в это исследование. Размещение вентрикулоперитонеального шунта будет разрешено при лептоменингеальном заболевании с симптоматической гидроцефалией. Допускается облучение или хирургическое вмешательство при прогрессирующем заболевании вне ЦНС.
4. Пациенты с аллергическими реакциями/реакцией гиперчувствительности на любой компонент темозоломида, дакарбазина, осимертиниба (группа темозоломида плюс осимертиниб) или лорлатиниб (группа темозоломид плюс лорлатиниб).
5. Заболевание сердца III/IV степени в соответствии с критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (т. е. пациенты с заболеванием сердца, приводящим к заметному ограничению физической активности или неспособности выполнять любую физическую активность без дискомфорта), нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда в течение 6 месяцев или серьезной неконтролируемой сердечной аритмии.
6. Пациенты с исходным интервалом QTcF в анамнезе более 470 мс на электрокардиограмме только для осимертиниба плюс темозоломида.
7. Нестабильное или клинически значимое сопутствующее заболевание, психическое заболевание или социальная ситуация, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта и/или соблюдение им протокола.

8. Клинически значимая острая инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии. Супрессивная терапия при хронических инфекциях допускается, например:

   Субъекты с ВИЧ / СПИДом с адекватной противовирусной терапией для контроля вирусной нагрузки будут разрешены. Субъекты с вирусным гепатитом с контролируемой вирусной нагрузкой будут допущены к проведению супрессивной противовирусной терапии.

9. Лечение любым исследуемым препаратом или химиотерапией в течение 3 недель или ≤ 5 периодов полувыведения после первой дозы исследуемого препарата.
10. Никакие другие предшествующие злокачественные новообразования не допускаются, за исключением следующих: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, адекватно пролеченный рак стадии I или II, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии, или любой другой рак, от которого пациент был здоров в течение пяти лет.
11. Пациент не принимает никаких запрещенных препаратов, перечисленных в разделе 6.4. (Прием сильных индукторов CYP3A следует прекратить более чем за 3 периода полувыведения до начала приема исследуемых препаратов у пациентов, получающих любую из исследуемых комбинаций препаратов. Умеренные индукторы CYP3A следует прекратить более чем за 3 периода полувыведения до начала приема исследуемых препаратов у пациентов, получающих лорлатиниб в комбинации с темозоломидом. Сильные ингибиторы CYP3A следует отменить более чем за 3 периода полувыведения до начала приема исследуемых препаратов у пациентов, получающих лорлатиниб в комбинации с темозоломидом.)