Temodar Plus tyrosinekinaseremmers voor progressieve CZS-ziekte

Inclusiecriteria:

1. Bepaling om het toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren.
2. Verklaarde bereidheid om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaar te zijn voor de duur van het onderzoek.
3. Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon ≥ 18 jaar oud
4. ECOG-prestatiestatus 0-2
5. Stadium IV NSCLC met progressie van ziekte in het CZS op osimertinib 80 mg per dag voor patiënten met EGFR-activerende mutaties (EGFR exon 19 deleties of EGFR L858R exon 21 puntmutaties) -OF- Stadium IV NSCLC met progressie van ziekte in het CZS op lorlatinib 100 mg dagelijks voor patiënten met ALK-fusies
6. Evalueerbare CZS-ziekte is vereist, meetbare CZS-ziekte is niet vereist
7. Patiënten die corticosteroïden gebruiken, moeten gedurende ten minste 14 dagen een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gebruiken.

8. Adequate hematologische functie gedefinieerd als:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • Bloedplaatjes ≥ 150 x 10^9/L

9. Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert, totaal bilirubine ≤3 x ULN
   • ALT en AST ≤3 x ULN. Voor proefpersonen met gedocumenteerde levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5×ULN

10. Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 40 ml/minuut zoals bepaald met behulp van de Cockcroft-Gault-formule
11. Patiënten moeten in staat zijn om orale medicatie in te nemen en geen gastro-intestinale malabsorptiestoornis hebben.
12. Patiënten mogen niet van plan zijn gelijktijdig chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker te krijgen terwijl ze in dit onderzoek worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.
13. Hersenen-MRI met contrastmiddel moet progressieve CZS-ziekte hebben aangetoond of een LP met cytologie moet progressieve leptomeningeale ziekte hebben aangetoond op osimertinib of lorlatinib binnen 21 dagen na het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen. CT van hersenen met contrast kan worden gebruikt om progressieve ziekte aan te tonen als patiënten een gedocumenteerde anafylaxie voor gadoliniumcontrast en/of andere contra-indicatie voor MRI hebben (bijv. ernstige claustrofobie die niet kan worden behandeld met anxiolytica).
14. Patiënten mogen niet zwanger zijn. Vruchtbare vrouwen/mannen moeten ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (zie rubriek 6.6 voor een lijst met effectieve methoden). Vrouwen moeten tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Mannen die seks hebben met vruchtbare vrouwen zijn verplicht effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. Een vrouw wordt beschouwd als "reproductief potentieel" als ze op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstrueert. Naast routinematige anticonceptiemethoden omvat "effectieve anticonceptie" (zie rubriek 6.6 voor een lijst van effectieve anticonceptiemethoden) ook het heteroseksuele celibaat en chirurgie bedoeld om zwangerschap te voorkomen (of met een bijwerking van zwangerschapspreventie), gedefinieerd als een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale anticonceptie. afbinden van de eileiders. Als een eerder celibataire patiënt echter op enig moment ervoor kiest om heteroseksueel actief te worden gedurende de periode voor het gebruik van anticonceptiemaatregelen die in het protocol worden beschreven, is hij/zij verantwoordelijk voor het starten van anticonceptiemaatregelen. Vruchtbare vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden na de laatste dosis van alle onderzoeksgeneesmiddelen.
15. Vrouwen in de lorlatinib-arm die zich kunnen voortplanten, stemmen ermee in een niet-hormonale anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende de hierboven beschreven tijdsperioden.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met samengestelde mutaties in EGFR zullen van deze studie worden uitgesloten. Samengestelde mutaties worden gedefinieerd als 2 of meer mutaties in het EGFR-tyrosinekinasedomein met de volgende uitzonderingen:

   1. C797S en EGFR exon 19 deletie of EGFR exon 21 puntmutatie en
   2. T790M-mutatie en EGFR exon 19-deletie of EGFR exon 21-puntmutatie.
2. Voorafgaande therapie met temozolomide.
3. Patiënten mogen niet worden geopereerd of bestraald als lokale therapieën voor de voortschrijdende CZS-ziekte waarvoor ze in dit onderzoek worden opgenomen. Plaatsing van een ventriculoperitoneale shunt is toegestaan ​​voor leptomeningeale aandoeningen met symptomatische hydrocephalis. Bestraling of chirurgie voor voortschrijdende extra-CZS-ziekte is toegestaan.
4. Patiënten met een voorgeschiedenis van een allergische/overgevoeligheidsreactie op een van de bestanddelen van temozolomide, dacarbazine, osimertinib (voor de temozolomide plus osimertinib-arm) of lorlatinib (voor de temozolomide plus lorlatinib-arm).
5. Graad III/IV hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Criteria (d.w.z. patiënten met hartziekte die leiden tot een duidelijke beperking van lichamelijke activiteit of resulterend in het onvermogen om enige lichamelijke activiteit uit te voeren zonder ongemak), onstabiele angina pectoris en myocardinfarct binnen 6 maanden, of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen.
6. Patiënten met een voorgeschiedenis van een baseline QTcF-interval groter dan 470 msec op elektrocardiogram alleen voor de arm met osimertinib plus temozolomide.
7. Onstabiele of klinisch significante gelijktijdige medische aandoening, psychiatrische ziekte of sociale situatie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van een proefpersoon en/of hun naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen.

8. Klinisch significante acute infectie die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereist. Onderdrukkende therapie voor chronische infecties toegestaan, bijvoorbeeld:

   Personen met hiv/aids die adequate antivirale therapie krijgen om de virale belasting onder controle te houden, zijn toegestaan. Proefpersonen met virale hepatitis met gecontroleerde virale belasting zouden worden toegestaan ​​tijdens onderdrukkende antivirale therapie.

9. Behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel of chemotherapie binnen 3 weken of ≤ 5 halfwaardetijden van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Geen enkele andere eerdere maligniteit is toegestaan, behalve voor de volgende: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, adequaat behandelde kanker in stadium I of II waarvan de patiënt momenteel volledig in remissie is, of elke andere vorm van kanker waarvan de Patiënt is al vijf jaar ziektevrij.
11. Patiënt gebruikt geen van de in rubriek 6.4 vermelde verboden medicijnen. (Sterke CYP3A-inductoren moeten meer dan 3 halfwaardetijden worden gestopt voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen voor patiënten die beide combinaties van onderzoeksgeneesmiddelen gebruiken. Matige inductoren van CYP3A moeten meer dan 3 halfwaardetijden worden gestopt voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen voor patiënten die lorlatinib plus temozolomide krijgen. Sterke CYP3A-remmers moeten meer dan 3 halfwaardetijden worden gestopt voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen voor patiënten die lorlatinib plus temozolomide krijgen.)