Temodar Plus Tyrosinkinase-Inhibitoren für progressive ZNS-Erkrankungen

Eine Phase-1-Studie zu Temozolomid in Kombination mit einer gezielten Therapie für NSCLC-Patienten mit ZNS-Progression unter Osimertinib oder Lorlatinib

Sponsoren

Hauptsponsor: University of Colorado, Denver

Mitarbeiter: National Cancer Institute (NCI)

Quelle University of Colorado, Denver
Kurze Zusammenfassung

In dieser Studie werden zwei neue Kombinationen getestet (Temozolomid plus Osimertinib ODER Temozolomid plus Lorlatinib), die in klinischen Studien nicht untersucht wurden. Somit die genauen Vorteile dieser neuen Kombinationen sind unklar. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus von Penozolomid und ZNS (Central Nervous System) Penetration / Aktivität in anderen Tumorarten, ist es Hypothese, dass die Zugabe von Temozolomid zu Osimertinib oder Temozolomid zu Lorlatinib kann Verbesserung der ZNS-Krankheitskontrolle bei Patienten mit ZNS-Progression bei einem der beiden diese beiden letztgenannten TKIs (Tyrosinkinase-Inhibitoren).

Gesamtstatus Noch nicht rekrutiert
Anfangsdatum 1. Dezember 2021
Fertigstellungstermin September 2024
Primäres Abschlussdatum 5. September 2023
Phase Phase 1
Studientyp Interventionell
Primärer Ausgang
Messen Zeitfenster
Nebenwirkungen Bis zu 3,5 Jahre
Sekundäres Ergebnis
Messen Zeitfenster
ZNS-Rücklaufquote Bis zu 3,5 Jahre
Antwortrate außerhalb des ZNS Bis zu 3,5 Jahre
Gesamtansprechrate Bis zu 3,5 Jahre
Inzidenz der Verbesserung der neurologischen Funktion Bis zu 3,5 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS) Bis zu 3,5 Jahre
CNS PFS Bis zu 3,5 Jahre
PFS außerhalb des ZNS Bis zu 3,5 Jahre
Gesamtüberleben Bis zu 3,5 Jahre
Einschreibung 33
Bedingung
Intervention

Interventionsart: Arzneimittel

Interventionsname: Temozolomid plus Osimertinib

Beschreibung: Temozolomid ist eine orale alkylierende Chemotherapie, die eine gute ZNS-Penetration aufweist und ZNS-Reaktionen sowohl bei primären Hirntumoren (z. B. Glioblastom und anaplastisches Astrozytom) als auch bei Hirnmetastasen bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) gezeigt hat. Präklinische Daten von Glioblastomen legen nahe, dass eine mögliche Synergie der gleichzeitigen ALK- oder EGFR-Hemmung mit Temozolomid besteht, und Frühphasenstudien bei Glioblastomen untersuchen derzeit solche Kombinationen. Es wird angenommen, dass die Kombination von Temozolomid mit Osimertinib oder Lorlatinib für Patienten mit fortschreitender ZNS-Erkrankung bei einem dieser TKIs aufgrund der hohen ZNS-Penetration von Temozolomid, der guten ZNS-Aktivität von Temozolomid bei anderen Tumortypen und präklinischen Daten von Glioblastomen vorteilhaft sein kann verstärkte Wirkung der gleichzeitigen Hemmung von EGFR und ALK / ROS1 mit Temozolomid.

Armgruppenetikett: Deletionen von Exon 19 oder L858R-Punktmutationen in Exon 21

Interventionsart: Arzneimittel

Interventionsname: Temozolomid plus Lorlatinib

Beschreibung: Temozolomid ist eine orale alkylierende Chemotherapie, die eine gute ZNS-Penetration aufweist und ZNS-Reaktionen sowohl bei primären Hirntumoren (z. B. Glioblastom und anaplastisches Astrozytom) als auch bei Hirnmetastasen bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) gezeigt hat. Präklinische Daten von Glioblastomen legen nahe, dass eine mögliche Synergie der gleichzeitigen ALK- oder EGFR-Hemmung mit Temozolomid besteht, und Frühphasenstudien bei Glioblastomen untersuchen derzeit solche Kombinationen. Es wird angenommen, dass die Kombination von Temozolomid mit Osimertinib oder Lorlatinib für Patienten mit fortschreitender ZNS-Erkrankung bei einem dieser TKIs aufgrund der hohen ZNS-Penetration von Temozolomid, der guten ZNS-Aktivität von Temozolomid bei anderen Tumortypen und präklinischen Daten von Glioblastomen vorteilhaft sein kann verstärkte Wirkung der gleichzeitigen Hemmung von EGFR und ALK / ROS1 mit Temozolomid

Armgruppenetikett: Patienten mit anaplastischen Lymphomkinase (ALK) -Fusionen

Teilnahmeberechtigung

Kriterien:

Einschlusskriterien:

1.Vorschrift zur Unterzeichnung und Datierung des Einwilligungsformulars.

2. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer der Studie.

3. Männliches oder weibliches Subjekt ≥ 18 Jahre alt

4.ECOG Leistungsstatus 0-2

5. Stufe IV NSCLC mit Fortschreiten der Erkrankung im ZNS unter Osimertinib 80 mg täglich für Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen (EGFR-Exon-19-Deletionen oder EGFR-L858R-Exon 21) Punktmutationen) -OR- Stadium IV NSCLC mit Fortschreiten der Erkrankung im ZNS am Lorlatinib 100 mg täglich für Patienten mit ALK-Fusionen

6. Eine wertvolle ZNS-Erkrankung ist erforderlich, eine messbare ZNS-Erkrankung ist nicht erforderlich

7. Patienten, die Kortikosteroide erhalten, müssen stabile oder abnehmende Dosen von erhalten Kortikosteroide für mindestens 14 Tage.

8. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

- ANC ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / L.

- Hämoglobin ≥ 9 g / dl

- Thrombozyten ≥ 150 x 10 ^ 9 / L.

9. Angemessene Leberfunktion definiert als:

- Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für Probanden mit Gilbert Krankheit, Gesamtbilirubin ≤3 x ULN

- ALT und AST ≤3 x ULN.Für Probanden mit dokumentierten Lebermetastasen ALT und AST ≤5 × ULN

10. Angemessene Nierenfunktion definiert als:

- Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 40 ml / Minute, bestimmt unter Verwendung von die Cockcroft-Gault-Formel

11. Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen, und es muss kein Magen-Darm-Trakt bekannt sein Malabsorptionsstörung.

12. Patienten dürfen nicht planen, gleichzeitig eine Chemotherapie oder Immuntherapie zu erhalten. biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung während der Behandlung Studie. Gleichzeitige Verwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

13.Brain MRT mit Kontrast muss erforderlich sein, um eine fortschreitende ZNS-Erkrankung oder eine LP mit Zytologie muss eine fortschreitende leptomeningeale Erkrankung nachgewiesen haben auf Osimertinib oder Lorlatinib innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Studienmedikamente. CT des Gehirns mit Kontrast kann verwendet werden, um eine fortschreitende Erkrankung nachzuweisen, wenn Patienten eine dokumentierte haben Anaphylaxie gegen Gadoliniumkontrast und / oder andere Kontraindikation gegen MRT (z. B. schwer) Klaustrophobie, die mit Anxiolytika nicht behandelt werden kann).

14. Patienten dürfen nicht schwanger sein. Frauen / Männer mit reproduktivem Potenzial müssen zugestimmt haben Verwenden Sie eine wirksame Verhütungsmethode (eine Liste der wirksamen Methoden finden Sie in Abschnitt 6.6). Frauen müssen während der Studie und für 6 Monate eine wirksame Verhütungsmethode anwenden nach der letzten Dosis. Männer, die Sex mit Frauen mit reproduktivem Potenzial haben, sind erforderlich, um während der Studie und für 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden Die letzte Dosis. Eine Frau gilt als "reproduktiv", wenn sie eine hatte Menstruation jederzeit in den letzten 12 aufeinander folgenden Monaten. Zusätzlich zur Routine Verhütungsmethoden, "wirksame Empfängnisverhütung" (siehe Abschnitt 6.6 für eine Liste von wirksame Verhütungsmethoden) umfasst auch heterosexuellen Zölibat und chirurgische Eingriffe zur Verhinderung einer Schwangerschaft (oder mit einem Nebeneffekt der Schwangerschaftsprävention) definiert als Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Tubenligatur Jeder Punkt, an dem ein zuvor zölibatärer Patient heterosexuell aktiv wird die im Protokoll festgelegte Frist für die Anwendung von Verhütungsmaßnahmen ist er / sie verantwortlich für den Beginn von Verhütungsmaßnahmen. Frauen mit reproduktivem Potenzial sind während der Studie und sechs Monate nach der letzten Dosis von allen nicht stillen Drogen studieren.

15. Frauen am Lorlatinib-Arm, die ein reproduktives Potenzial haben, stimmen der Verwendung von a zu nicht-hormonelle Verhütungsmethode während der Studie und für die Zeiträume oben beschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit zusammengesetzten Mutationen in EGFR werden von dieser Studie ausgeschlossen Mutationen sind definiert als 2 oder mehr Mutationen in der EGFR-Tyrosinkinasedomäne mit die folgenden Ausnahmen:

1.C797S- und EGFR-Exon 19-Deletion oder EGFR-Exon 21-Punktmutation und

2.T790M-Mutation und EGFR-Exon-19-Deletion oder EGFR-Exon-21-Punkt-Mutation.

2.Priortherapie mit Temozolomid.

3. Patienten dürfen keine Operation oder Bestrahlung als lokale Therapien für das Fortschreiten erhalten ZNS-Krankheit, für die sie in diese Studie aufgenommen werden. Ventrikuloperitoneal Bei leptomeningealen Erkrankungen mit Symptomen ist eine Shunt-Platzierung zulässig Hydrozephalis. Eine Bestrahlung oder Operation bei fortschreitender Extra-ZNS-Erkrankung ist zulässig.

4. Patienten mit einer allergischen / Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte auf eine Komponente von Temozolomid, Dacarbazin, Osimertinib (für Temozolomid plus Osimertinib-Arm) oder Lorlatinib (für Temozolomid plus Lorlatinib-Arm).

5. Klasse III / IV Herzerkrankungen gemäß den Kriterien der New York Heart Association (d. h. Patienten mit Herzerkrankungen, die zu einer deutlichen Einschränkung der körperlichen Verfassung führen Aktivität oder die Unfähigkeit, körperliche Aktivität ohne auszuüben Beschwerden), instabile Angina pectoris und Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.

6. Patienten mit einem QTcF-Basisintervall von mehr als 470 ms Elektrokardiogramm nur für den Osimertinib plus Temozolomid-Arm.

7. Instabiler oder klinisch signifikanter gleichzeitiger medizinischer Zustand, psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit eines Subjekts und / oder deren Einhaltung des Protokolls.

8. Klinisch signifikante akute Infektion, die systemische antibakterielle, antimykotische, oder antivirale Therapie. Suppressive Therapie bei chronischen Infektionen erlaubt, zum Beispiel:

Personen mit HIV / AIDS mit einer angemessenen antiviralen Therapie zur Kontrolle der Viruslast wären erlaubt.Subjekte mit Virushepatitis mit kontrollierter Viruslast wären erlaubt während einer unterdrückenden antiviralen Therapie.

9. Behandelt mit einem Prüfpräparat oder einer Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen oder ≤ 5 Halbwertszeiten der ersten Dosis der Studienbehandlung.

10. Keine andere frühere Malignität ist zulässig, außer den folgenden: angemessen behandelt Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, angemessen behandelt Krebs im Stadium I oder II, an dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder einer anderer Krebs, an dem der Patient seit fünf Jahren krankheitsfrei ist.

11. Der Patient nimmt keine verbotenen Medikamente ein, die in Abschnitt 6.4 aufgeführt sind. (Starkes CYP3A Induktoren sollten länger als 3 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation für gestoppt werden Patienten auf beiden Studien Arzneimittelkombination. Moderate Induktoren von CYP3A sollten sein stoppte mehr als 3 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikamente für Patienten, die sie erhielten Lorlatinib plus Temozolomid. Starke CYP3A-Hemmer sollten ab mehr als 3 abgesetzt werden Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikamente für Patienten, die Lorlatinib plus erhalten Temozolomid.) .

Geschlecht: Alles

Mindestalter: 18 Jahre

Maximales Alter: N / A

Gesunde Freiwillige: Nein

Gesamtkontakt

Nachname: Paula Fisk

Telefon: 720-848-0671

Email: [email protected]

Ort
Einrichtung: Kontakt: Ermittler: University of Colorado Hospital Paula Fisk 720-848-0671 [email protected] Jose Pacheco Hauptermittler
Standort Länder

Vereinigte Staaten

Überprüfungsdatum

September 2020

Verantwortliche Partei

Art: Sponsor

Hat den Zugriff erweitert Nein
Bedingung Durchsuchen
Anzahl der Waffen 2
Armgruppe

Etikette: Deletionen von Exon 19 oder L858R-Punktmutationen in Exon 21

Art: Experimental

Beschreibung: Umfasst Patienten mit Exon 19-Deletionen oder L858R-Punktmutationen im Exon 21 des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) -Gens. Temozolomid plus Osimertinib wird als Studienmedikament verabreicht. Osimertinib wird in einer festen Dosis von 80 mg täglich für Dosisstufe 1 verabreicht, mit einem Potenzial zur Erhöhung auf 160 mg täglich für Dosisstufe 2. Temozolomid wird an den Tagen 1 bis 5 mit einer Dosis von 150 mg / m2 begonnen Der 28-Tage-Zyklus für Zyklus 1 und bei Verträglichkeit wird an den Tagen 1 bis 5 eines 28-Tage-Zyklus für die Zyklen 2+ auf 200 mg / m2 erhöht. Es wird eine Dosis von -1 geben.

Etikette: Patienten mit anaplastischen Lymphomkinase (ALK) -Fusionen

Art: Experimental

Beschreibung: Umfasst Patienten mit anaplastischen Lymphomkinase (ALK) -Fusionen. Temozolomid plus Lorlatinib wird die Studienmedikamentkombination sein, die verabreicht wird. Lorlatinib wird in einer festen Dosis von 100 mg täglich verabreicht. Temozolomid wird an den Tagen 1 bis 5 eines 28-Tage-Zyklus für Zyklus 1 mit einer Dosis von 150 mg / m2 begonnen und bei Verträglichkeit an den Tagen 1 bis 5 eines 28-Tage-Zyklus für Zyklen 2+ auf 200 mg / m2 erhöht . Abhängig von der Verträglichkeit liegt eine Dosis von -1 vor.

Patientendaten Nein
Studiendesign Info

Zuweisung: Nicht randomisiert

Interventionsmodell: Parallele Zuordnung

Beschreibung des Interventionsmodells: Dies ist eine Phase-I-, 3 + 3-Dosis-Eskalationsstudie von Temozolomid plus Osimertinib und Temozolomid plus Lorlatinib. Die beiden Wirkstoffkombinationen werden im 3 + 3-Dosis-Eskalationsschema jeweils getrennt untersucht, um die MTD (maximal tolerierte Dosis) und die RP2D (empfohlene Phase-2-Dosis) zu bestimmen.

Hauptzweck: Behandlung

Maskierung: Keine (Open Label)

Quelle: ClinicalTrials.gov