Temodar Plus Tyrosinkinase-Inhibitoren für progressive ZNS-Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung zur Unterzeichnung und Datierung der Einwilligungserklärung.
2. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer des Studiums verfügbar zu sein.
3. Männliches oder weibliches Subjekt ≥ 18 Jahre alt
4. ECOG-Leistungsstatus 0-2
5. NSCLC im Stadium IV mit Fortschreiten der Erkrankung im ZNS unter Osimertinib 80 mg täglich für Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen (EGFR-Exon-19-Deletionen oder EGFR-L858R-Exon-21-Punktmutationen) - ODER - NSCLC im Stadium IV mit Fortschreiten der Erkrankung im ZNS unter Lorlatinib 100 mg täglich für Patienten mit ALK-Fusionen
6. Eine auswertbare ZNS-Erkrankung ist erforderlich, eine messbare ZNS-Erkrankung ist nicht erforderlich
7. Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, müssen mindestens 14 Tage lang stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosen erhalten.

8. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Blutplättchen ≥ 150 x 10^9/l

9. Angemessene Leberfunktion definiert als:

   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für Patienten mit Gilbert-Krankheit, Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN
   • ALT und AST ≤3 x ULN. Für Personen mit dokumentierten Lebermetastasen, ALT und AST ≤5×ULN

10. Angemessene Nierenfunktion definiert als:

    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 40 ml/Minute, bestimmt nach der Cockcroft-Gault-Formel
11. Die Patienten müssen in der Lage sein, Medikamente oral einzunehmen, und es muss keine bekannte gastrointestinale Malabsorptionsstörung vorliegen.
12. Patienten dürfen nicht planen, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie gleichzeitig eine Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung zu erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
13. Eine Gehirn-MRT mit Kontrastmittel muss eine progressive ZNS-Erkrankung gezeigt haben, oder ein LP mit Zytologie muss eine progressive leptomeningeale Erkrankung unter Osimertinib oder Lorlatinib innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Studienmedikation gezeigt haben. Eine CT des Gehirns mit Kontrastmittel kann verwendet werden, um eine fortschreitende Erkrankung nachzuweisen, wenn Patienten eine dokumentierte Anaphylaxie gegenüber Gadolinium-Kontrast und/oder andere Kontraindikationen für MRT haben (z. B. schwere Klaustrophobie, die nicht mit Anxiolytika behandelt werden kann).
14. Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein. Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben (Liste wirksamer Methoden siehe Abschnitt 6.6). Frauen müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer, die Sex mit gebärfähigen Frauen haben, müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Eine Frau gilt als „reproduktionsfähig“, wenn sie in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt ihre Menstruation hatte. Zusätzlich zu routinemäßigen Verhütungsmethoden umfasst „wirksame Verhütung“ (siehe Abschnitt 6.6 für eine Liste wirksamer Verhütungsmethoden) auch heterosexuelles Zölibat und Operationen zur Schwangerschaftsverhütung (oder mit einer Nebenwirkung der Schwangerschaftsverhütung), definiert als Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilateral Ligatur der Eileiter. Wenn sich jedoch ein zuvor zölibatärer Patient zu irgendeinem Zeitpunkt dafür entscheidet, während des im Protokoll beschriebenen Zeitraums für die Anwendung von Verhütungsmaßnahmen heterosexuell aktiv zu werden, ist er / sie dafür verantwortlich, mit Verhütungsmaßnahmen zu beginnen. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie und für sechs Monate nach der letzten Dosis aller Studienmedikamente nicht stillen.
15. Frauen im Lorlatinib-Arm, die gebärfähig sind, stimmen zu, während der Studie und für die oben beschriebenen Zeiträume eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit zusammengesetzten Mutationen in EGFR werden von dieser Studie ausgeschlossen. Zusammengesetzte Mutationen sind definiert als 2 oder mehr Mutationen in der EGFR-Tyrosinkinase-Domäne mit den folgenden Ausnahmen:

   1. C797S und EGFR-Exon-19-Deletion oder EGFR-Exon-21-Punktmutation und
   2. T790M-Mutation und EGFR-Exon-19-Deletion oder EGFR-Exon-21-Punktmutation.
2. Vorherige Therapie mit Temozolomid.
3. Die Patienten dürfen keine Operation oder Bestrahlung als lokale Therapien für die fortschreitende ZNS-Erkrankung erhalten, für die sie in diese Studie aufgenommen werden. Die Platzierung eines ventrikuloperitonealen Shunts ist bei leptomeningealer Erkrankung mit symptomatischem Hydrozephalus erlaubt. Bestrahlung oder chirurgische Eingriffe bei fortschreitender Erkrankung außerhalb des ZNS sind erlaubt.
4. Patienten mit einer Vorgeschichte einer allergischen/Überempfindlichkeitsreaktion auf einen Bestandteil von Temozolomid, Dacarbazin, Osimertinib (für den Temozolomid-plus-Osimertinib-Arm) oder Lorlatinib (für den Temozolomid-plus-Lorlatinib-Arm).
5. Herzerkrankungen Grad III/IV gemäß Definition der New York Heart Association Criteria (d. h. Patienten mit Herzerkrankungen, die zu einer deutlichen Einschränkung der körperlichen Aktivität führen oder dazu führen, dass keine körperliche Aktivität ohne Beschwerden ausgeführt werden kann), instabile Angina pectoris und Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
6. Patienten mit einem Ausgangs-QTcF-Intervall von mehr als 470 ms im Elektrokardiogramm in der Anamnese, nur für den Osimertinib-plus-Temozolomid-Arm.
7. Instabiler oder klinisch signifikanter gleichzeitiger medizinischer Zustand, psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit eines Probanden und/oder seine Einhaltung des Protokolls gefährden würde.

8. Klinisch signifikante akute Infektion, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert. Unterdrückende Therapie bei chronischen Infektionen erlaubt, zum Beispiel:

   Patienten mit HIV/AIDS mit einer angemessenen antiviralen Therapie zur Kontrolle der Viruslast wären erlaubt. Probanden mit viraler Hepatitis mit kontrollierter Viruslast wären während einer unterdrückenden antiviralen Therapie zugelassen.

9. Behandlung mit einem Prüfpräparat oder einer Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen oder ≤ 5 Halbwertszeiten der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Keine andere frühere bösartige Erkrankung ist zulässig, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder jeder andere Krebs, von dem die Der Patient ist seit fünf Jahren krankheitsfrei.
11. Der Patient nimmt keine der in Abschnitt 6.4 aufgeführten verbotenen Medikamente ein. (Starke CYP3A-Induktoren sollten mehr als 3 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikamente bei Patienten, die eine der beiden Studienmedikamentenkombinationen erhalten, abgesetzt werden. Moderate Induktoren von CYP3A sollten bei Patienten, die Lorlatinib plus Temozolomid erhalten, mehr als 3 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden. Starke CYP3A-Hemmer sollten bei Patienten, die Lorlatinib plus Temozolomid erhalten, mehr als 3 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden.)