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Temodar Plus Tyrosinkinase-Inhibitoren bei progressiver ZNS-Erkrankung

Eine Phase-1-Studie mit Temozolomid in Kombination mit einer gezielten Therapie bei NSCLC-Patienten mit ZNS-Progression unter Osimertinib oder Lorlatinib

Sponsoren

Hauptsponsor: University of Colorado, Denver

Mitarbeiter: National Cancer Institute (NCI)

Quelle University of Colorado, Denver
Kurze Zusammenfassung

In dieser Studie werden zwei neuartige Kombinationen getestet (Temozolomid plus Osimertinib ODER Temozolomid .). plus Lorlatinib), sterben nicht in klinischen Studien untersucht wurden. Auch die genauen Vorteile of this neuartigen Kombinationen Sind unklar. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Temozolomid und ZNS (Zentrales Nervensystem) Penetration/Aktivität bei anderen Tumorarten, es ist vermutet, dass die Zugabe von Temozolomid zu Osimertinib oder Temozolomid zu Lorlatinib Verbesserung der Kontrolle der ZNS-Erkrankung bei Patienten mit ZNS-Progression auf einem der diese beiden letztgenannten TKIs (Tyrosinkinase-Inhibitoren).

Gesamtstatus Rekrutierung
Anfangsdatum 2020-10-29
Fertigstellungstermin 2024-09-01
Primäres Abschlussdatum 2023-09-05
Phase Phase 1
Studientyp Interventionell
Primärer Ausgang
Messen Zeitfenster
Nebenwirkungen Bis zu 3,5 Jahre
Sekundäres Ergebnis
Messen Zeitfenster
CNS response rate Up to 3.5 years
Extra-ZNS-Reaktionsrate Bis zu 3,5 Jahre
Gesamtrücklaufquote Bis zu 3,5 Jahre
Inzidenz einer Verbesserung der neurologischen Funktion Bis zu 3,5 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS) Bis zu 3,5 Jahre
ZNS-PFS Bis zu 3,5 Jahre
Extra-ZNS-PFS Bis zu 3,5 Jahre
Gesamtüberleben Bis zu 3,5 Jahre
Einschreibung 33
Bedingung
Intervention

Interventionsart: Drug

Interventionsname: Temozolomide plus Osimertinib

Beschreibung: Temozolomide is an oral alkylating chemotherapy which has good CNS penetration and has demonstrated CNS responses in both primary brain tumors (e.g., glioblastoma and anaplastic astrocytoma) and in small cell lung cancer (SCLC) brain metastases. Preclinical data from glioblastoma suggests potential synergy of concurrent ALK or EGFR inhibition with temozolomide and early phase trials in glioblastoma are ongoing investigating such combinations. It is felt that combining temozolomide with osimertinib or lorlatinib may be beneficial for patients with progressive CNS disease on either of these TKIs because of the high CNS penetration of temozolomide, good CNS activity of temozolomide in other tumor types and preclinical data from glioblastoma suggesting a potential enhanced effect of concurrent EGFR and ALK/ROS1 inhibition with temozolomide.

Armgruppenetikett: Exon 19 deletions or L858R point mutations in exon 21

Interventionsart: Arzneimittel

Interventionsname: Temozolomid plus Lorlatinib

Beschreibung: Temozolomid ist eine orale alkylierende Chemotherapie, die eine gute ZNS-Penetration aufweist und ZNS-Antworten sowohl bei primären Hirntumoren (z Frühphase zum Glioblastom werden derzeit untersucht, um solche Kombinationen zu untersuchen. Aktivität von Temozolomid bei Tumorarten und präklinischen Daten von Glioblastomen, die auf ein Potenzial hervorheben, von Vorteil sein kann verstärkte Wirkung der gleichzeitigen Hemmung von EGFR und ALK/ROS1 mit Temozolomid

Armgruppenetikett: Patienten mit Fusionen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK)

Teilnahmeberechtigung

Kriterien:

Einschlusskriterien: 1.Bereitstellung, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben und zu datieren. 2.Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer des Studiums. 3.Männliches oder weibliches Subjekt ≥ 18 Jahre alt 4.ECOG-Leistungsstatus 0-2 5.Stadium IV NSCLC mit Fortschreiten der Erkrankung im ZNS unter Osimertinib 80 mg täglich für Patienten mit EGFR aktivierenden Mutationen (EGFR Exon 19 Deletionen oder EGFR L858R Exon 21 Punktmutationen) -OR- NSCLC im Stadium IV mit Fortschreiten der Erkrankung im ZNS am Lorlatinib 100 mg täglich für Patienten mit ALK-Fusionen 6.Eine auswertbare ZNS-Erkrankung ist erforderlich, eine messbare ZNS-Erkrankung ist nicht erforderlich 7.Patienten, sterben Kortikosteroide erhalten, Wann & Eine stabile oder abnehmende Dosis von .erhalten Kortikosteroide für mindestens 14 Tage. 8.Angemessene hämatologische Funktion definiert als: -ANC 1,5 x 10^9/L - Hämoglobin ≥ 9 g/dl - Blutplättchen ≥ 150 x 10^9/L 9.Angemessene Leberfunktion definiert als: - Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Normgrenze (ULN).Für Patienten mit Gilbert- Krankheit, Gesamtbilirubin ≤3 x ULN - ALT und AST ≤ 3 x ULN.Für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen, ALT und AST ≤5×ULN 10.Angemessene Nierenfunktion definiert als: - Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 40 ml/Minute, bestimmt mit die Cockcroft-Gault-Formel 11.Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und keine bekannten Magen-Darm- Malabsorptionsstörung. 12.Die Patienten dürfen keine gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung während der Behandlung damit gleichzeitige Einnahme von Hormonen bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z.B.Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. 13.Gehirn-MRT mit Kontrastmittel ist erforderlich, um eine progressive ZNS-Erkrankung oder eine LP mit Zytologie ist erforderlich, um eine progressive leptomeningeale Erkrankung nachgewiesen zu haben unter Osimertinib oder Lorlatinib innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Studienmedikation.CT des Gehirns mit Kontrastmittel kann verwendet werden Werden, um eine fortschreitende Erkrankung nachzuweisen, WENN Patienten eine dokumentierte Anaphylaxie gegen Gadoliniumkontrastmittel und/oder andere Kontraindikationen für MRT (z.B.schwere Klaustrophobie, die nicht mit Anxiolytika behandelt werden kann). 14.Patientinnen dürfen nicht schwanger sein.Frauen/Männer im fortpflanzungsfähigen Alter Wann & zugestimmt haben eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 6.6 für eine Liste der wirksamen Methoden). Frauen müssen während der Studie und für 6 Monate eine wirksame Verhütungsmethode anwenden nach der letzten Dosis.Männer, die Sex mit Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter haben, sind erforderlich, um während der Studie und für 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode die letzte Dosis.Eine Frau wird als "reproduktionsfähig" angesehen, wenn sie Menstruation zu einem beliebigen Zeitpunkt in den zuvor 12 aufeinander folgenden Monaten.Zuätzlich zur Routine Verhütungsmethoden, „wirksame Empfängnisverhütung“ (siehe Abschnitt 6.6 für eine Liste der wirksame Verhütungsmethoden) umfasst auch das heterosexuelle Zölibat und die Operation zur Schwangerschaftsverhütung (oder mit einer Nebenwirkung der Schwangerschaftsverhütung) definiert B.Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Tubenligatur an jedem Punkt, an dem sich ein zuvor zölibatärer Patient entscheidet, währenddessen heterosexuell aktiv zu werden den im Protokoll Zeitraum für die Anwendung von Verhütungsmaßnahmen, ist er/sie verantwortlich für den Beginn empfängnisverhütender Maßnahmen.Gebärfähige Frauen sind während der Studie und sechs Monate nach der letzten Dosis von allen nicht stillen Medizin studieren. 15.Frauen im Lorlatinib-Arm mit reproduktivem Potenzial stimmen zu, a nicht-hormonelle Verhütungsmethode während der Studie und für die Zeiträume oben skizziert. Ausschlusskriterien: 1. Patienten mit zusammengesetzten Mutationen im EGFR werden von dieser Studie ausgeschlossen Mutationen sind definiert als 2 oder mehr Mutationen in der EGFR-Tyrosinkinase-Domäne mit folgende Ausnahmen: 1.C797S und EGFR Exon 19 Deletion oder EGFR Exon 21 Punktmutation und 2.T790M-Mutation und EGFR-Exon-19-Deletion oder EGFR-Exon21-Punktmutation. 2.Vorherige Therapie mit Temozolomid. 3.Die Patienten dürfen keine Operation oder Bestrahlung als lokale Therapie für das Fortschreiten erhalten ZNS-Erkrankung, for the sie in this Studie aufgenommen werden.Ventrikuloperitoneal Shunt-Platzierung ist bei leptomeningealer Erkrankung mit symptomatischer Hydrozephalis.Bestrahlung oder Operation bei fortschreitender Extra-ZNS-Erkrankung ist erlaubt. 4.Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen/Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen der Bestandteile von Temozolomid, Dacarbazin, Osimertinib (für den Temozolomid plus Osimertinib-Arm) oder Lorlatinib (für Temozolomid plus Lorlatinib-Arm). 5.Herzerkrankungen Grad III/IV gemäß den New York Heart Association Criteria (d.h.Patienten mit Herzerkrankungen, sterben zu einer deutlichen Einschränkung der Umgebung Aktivität oder zur Unfähigkeit, eine körperliche Aktivität ohne Beschwerden), instabile Angina pectoris und Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen. 6.Patienten mit einem Ausgangs-QTcF-Intervall in der Vorgeschichte von mehr als 470 ms an Elektrokardiogramm nur für den Osimertinib plus Temozolomid-Arm. 7.Instabiler oder signifikanter gleichzeitiger medizinischer Zustand, psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, sterben nach Ansicht des Ermittlers sterben Sicherheit eines Subjekts und/oder deren Einhaltung des Protokolls. 8.Klinisch signifikante akute Infektion, die eine systemische antibakterielle, antimykotische, oder antivirale Therapie.Unterdrückende Therapie bei chronischen Infektionen erlaubt, zum Beispiel: Patienten mit HIV/AIDS mit angemessener antiviraler Therapie zur Kontrolle der Viruslast wären erlaubt.Patienten mit Virushepatitis mit kontrollierter Viruslast wären erlaubt während einer unterdrückenden antiviralen Therapie. 9.Behandlung mit Einem Prüfpräparat oder Einer Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen oder ≤ 5 Halbwertszeiten der ersten Dosis der Studienbehandlung. 10.Keine anderen früheren Malignome sind zulässig, außer den folgenden: angemessen behandelt Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, in situ Gebärmutterhalskrebs, angemessen behandelt Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder irgendeines andere Krebsarten, von denen der Patient seit fünf Jahren krankheitsfrei ist. 11.Der Patient nimmt keine verbotenen Medikamente ein, sterben in Abschnitt 6.4 aufgeführt sind.(Starkes CYP3A Induktoren sollten länger als 3 Halbwertszeiten abgesetzt werden, bevor die Studienmedikation für Patienten mit einer der beiden Studienmedikamentenkombinationen.Moderate Induktoren von CYP3A sollten mehr als 3 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation für Patienten, die Lorlatinib plus Temozolomid.Starke CYP3A-Inhibitoren sollten länger als 3 .abgesetzt werden Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation für Patienten, die Lorlatinib plus erhalten Temozolomid.) ...

Geschlecht:

Alle

Mindestalter:

18 Jahre

Maximales Alter:

N / A

Gesunde Freiwillige:

Nein

Gesamtkontakt

Nachname: Paula Fisk

Telefon: 720-848-0671

Email: [email protected]

Ort
Einrichtung: Status: Kontakt: Ermittler: University of Colorado Hospital Paula Fisk 720-848-0671 [email protected] Jose Pacheco Principal Investigator
Standort Länder

United States

Überprüfungsdatum

2021-03-01

Verantwortliche Partei

Art: Sponsor

Hat den Zugriff erweitert Nein
Anzahl der Waffen 2
Armgruppe

Etikette: Exon 19 deletions or L858R point mutations in exon 21

Art: Experimental

Beschreibung: Will include patients with exon 19 deletions or L858R point mutations in exon 21 of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene. Temozolomide plus Osimertinib will be the study drug combination administered. Osimertinib will be given at a fixed dose of 80 mg daily for dose level 1, with a potential to increase to 160 mg daily for dose level 2. Temozolomide will be started at a dose of 150 mg/m2 on days 1-5 of a 28 day cycle for cycle 1 and if tolerated will be increased to 200 mg/m2 on days 1-5 of a 28 day cycle for cycles 2+. There will be a -1 dose level.

Etikette: Patienten mit Fusionen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK)

Art: Experimental

Beschreibung: Eingeschlossen werden Patienten mit Fusionen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK). Temozolomid plus Lorlatinib wird die verabreichte Studienmedikamentenkombination sein. Lorlatinib wird in einer festen Dosis von 100 mg täglich verabreicht. Temozolomid wird mit einer Dosis von 150 mg/m2 an den Tagen 1-5 eines 28-tägigen Zyklus für Zyklus 1 begonnen und bei Verträglichkeit auf 200 mg/m2 an den Tagen 1-5 eines 28-tägigen Zyklus für die Zyklen 2+ . erhöht . Je nach Verträglichkeit gibt es eine Dosis von -1.

Studiendesign Info

Zuweisung: Nicht randomisiert

Interventionsmodell: Parallele Überweisung

Beschreibung des Interventionsmodells: Dies ist eine Phase-I-Studie mit 3 + 3 Dosiseskalationen von Temozolomid plus Osimertinib und Temozolomid plus Lorlatinib. Die beiden Wirkstoffkombinationen werden jeweils getrennt im 3+3-Dosis-Eskalationsschema untersucht, um die MTD (Maximum Tolerated Dose) und RP2D (Empfohlene Phase 2-Dosis) zu bestimmen.

Hauptzweck: Behandlung

Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

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