Temodar Plus Inibidores de tirosina quinase para doença progressiva do SNC

Critério de inclusão:

1. Disposição para assinar e datar o formulário de consentimento.
2. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo.
3. Indivíduo do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos
4. Status de desempenho ECOG 0-2
5. NSCLC estágio IV com progressão da doença no SNC com osimertinibe 80 mg diariamente para pacientes com mutações ativadoras do EGFR (deleções do exon 19 do EGFR ou mutações pontuais do exon 21 do EGFR L858R) -OU- NSCLC do estágio IV com progressão da doença no SNC com lorlatinibe 100 mg por dia para pacientes com fusões ALK
6. Doença do SNC avaliável é necessária, doença do SNC mensurável não é necessária
7. Os pacientes que estão em uso de corticosteróides devem estar em doses estáveis ​​ou decrescentes de corticosteróides por pelo menos 14 dias.

8. Função hematológica adequada definida como:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Plaquetas ≥ 150 x 10^9/L

9. Função hepática adequada definida como:

   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert, bilirrubina total ≤3 x LSN
   • ALT e AST ≤3 x LSN. Para indivíduos com metástases hepáticas documentadas, ALT e AST ≤5 × LSN

10. Função renal adequada definida como:

    • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 40 mL/minuto, conforme determinado pela fórmula de Cockcroft-Gault
11. Os pacientes devem ser capazes de tomar medicação oral e não ter nenhum distúrbio de má absorção gastrointestinal conhecido.
12. Os pacientes não devem estar planejando receber quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal concomitante para o tratamento do câncer durante o tratamento neste estudo. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
13. A ressonância magnética cerebral com contraste é necessária para demonstrar doença progressiva do SNC ou um LP com citologia é necessário para demonstrar doença leptomeníngea progressiva com osimertinibe ou lorlatinibe dentro de 21 dias após o início dos medicamentos do estudo. A TC do cérebro com contraste pode ser usada para demonstrar doença progressiva se os pacientes apresentarem anafilaxia documentada ao contraste de gadolínio e/ou outra contraindicação à RM (por exemplo, claustrofobia grave que não pode ser tratada com ansiolíticos).
14. As pacientes não devem estar grávidas. Mulheres/homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz (consulte a seção 6.6 para obter uma lista de métodos eficazes). As mulheres devem usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 6 meses após a última dose. Homens que fazem sexo com mulheres com potencial reprodutivo são obrigados a usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 6 meses após a última dose. Uma mulher é considerada de "potencial reprodutivo" se ela teve menstruação a qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos. Além dos métodos contraceptivos de rotina, "contracepção eficaz" (consulte a seção 6.6 para obter uma lista de métodos contraceptivos eficazes) também inclui celibato heterossexual e cirurgia destinada a prevenir a gravidez (ou com um efeito colateral da prevenção da gravidez) definida como histerectomia, ooforectomia bilateral ou ligadura tubária. No entanto, se em algum momento um paciente previamente celibatário optar por se tornar heterossexualmente ativo durante o período de uso de medidas contraceptivas descritas no protocolo, ele/ela é responsável por iniciar as medidas contraceptivas. Mulheres com potencial reprodutivo não devem amamentar durante o estudo e por seis meses após a última dose de todas as drogas do estudo.
15. As mulheres no braço de lorlatinibe que têm potencial reprodutivo concordam em usar um método não hormonal de contracepção durante o estudo e pelos períodos de tempo descritos acima.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com mutações compostas em EGFR serão excluídos deste estudo. As mutações compostas são definidas como 2 ou mais mutações no domínio da tirosina quinase EGFR com as seguintes exceções:

   1. C797S e deleção do exon 19 do EGFR ou mutação pontual do exon 21 do EGFR e
   2. Mutação T790M e deleção do exon 19 do EGFR ou mutação pontual do exon 21 do EGFR.
2. Terapia prévia com temozolomida.
3. Os pacientes não devem receber cirurgia ou radiação como terapias locais para a progressão da doença do SNC para a qual estão sendo inscritos neste estudo. A colocação de derivação ventrículo-peritoneal será permitida para doença leptomeníngea com hidrocefalia sintomática. Radiação ou cirurgia para progressão da doença extra-SNC é permitida.
4. Pacientes com histórico de reação alérgica/hipersensibilidade a qualquer componente de temozolomida, dacarbazina, osimertinibe (para o braço temozolomida mais osimertinibe) ou lorlatinibe (para o braço temozolomida mais lorlatinibe).
5. Doença cardíaca Grau III/IV conforme definido pelos Critérios da New York Heart Association (ou seja, pacientes com doença cardíaca resultando em limitação acentuada da atividade física ou resultando em incapacidade de realizar qualquer atividade física sem desconforto), angina pectoris instável e infarto do miocárdio dentro de 6 meses, ou grave arritmia cardíaca não controlada.
6. Pacientes com histórico de intervalo QTcF basal superior a 470 ms no eletrocardiograma apenas para o braço de osimertinibe mais temozolomida.
7. Condição médica concomitante instável ou clinicamente significativa, doença psiquiátrica ou situação social que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança de um sujeito e/ou sua conformidade com o protocolo.

8. Infecção aguda clinicamente significativa que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica. A terapia supressiva para infecções crônicas permitidas, por exemplo:

   Sujeitos com HIV/AIDS com terapia antiviral adequada para controlar a carga viral seriam permitidos. Indivíduos com hepatite viral com carga viral controlada seriam permitidos durante a terapia antiviral supressiva.

9. Tratados com qualquer medicamento em investigação ou quimioterapia dentro de 3 semanas ou ≤ 5 meias-vidas da primeira dose do tratamento do estudo.
10. Nenhuma outra malignidade anterior é permitida, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, câncer cervical in situ, câncer de estágio I ou II adequadamente tratado do qual o paciente está em remissão completa ou qualquer outro câncer do qual o paciente está livre da doença há cinco anos.
11. O paciente não está tomando nenhum medicamento proibido listado na seção 6.4. (Indutores fortes de CYP3A devem ser interrompidos por mais de 3 meias-vidas antes de iniciar os medicamentos do estudo para pacientes em qualquer uma das combinações de medicamentos do estudo. Indutores moderados de CYP3A devem ser interrompidos por mais de 3 meias-vidas antes de iniciar os medicamentos do estudo para pacientes recebendo lorlatinibe mais temozolomida. Inibidores fortes do CYP3A devem ser interrompidos por mais de 3 meias-vidas antes de iniciar os medicamentos do estudo para pacientes recebendo lorlatinibe mais temozolomida.)