Temodar Plus -tyrosiinikinaasin estäjät progressiiviseen keskushermostosairauteen

Sisällyttämiskriteerit:

1. Suostumuslomakkeen allekirjoitus ja päivämäärä.
2. Ilmoitettu halukkuudesta noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja olla käytettävissä koko tutkimuksen ajan.
3. Mies tai nainen ≥ 18 vuotta vanha
4. ECOG-suorituskykytila ​​0-2
5. Vaiheen IV NSCLC, jossa keskushermoston sairaus etenee osimertinibillä 80 mg päivässä potilaille, joilla on EGFR:ää aktivoivia mutaatioita (EGFR-eksonin 19 deleetiot tai EGFR L858R:n eksonin 21 pistemutaatiot) -TAI- Vaiheen IV NSCLC, jossa keskushermoston sairaus etenee lorlatinibi 100:lla mg päivässä potilaille, joilla on ALK-fuusio
6. Arvioitavissa oleva keskushermostosairaus vaaditaan, mitattavissa oleva keskushermostosairaus ei vaadita
7. Kortikosteroideja käyttävien potilaiden on saatava tasaisia ​​tai pienentäviä kortikosteroidiannoksia vähintään 14 päivän ajan.

8. Riittävä hematologinen toiminta määritellään seuraavasti:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   • Verihiutaleet ≥ 150 x 10^9/l

9. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Gilbertin tautia sairastaville henkilöille kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN
   • ALT ja AST ≤3 x ULN. Koehenkilöille, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja, ALAT ja ASAT ≤5 × ULN

10. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

    • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla määritettynä
11. Potilaiden on kyettävä ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä, eikä heillä ole tunnettuja maha-suolikanavan imeytymishäiriöitä.
12. Potilaat eivät saa suunnitella samanaikaista kemoterapiaa, immunoterapiaa, biologista tai hormonaalista hoitoa syövän hoitoon tämän tutkimuksen aikana. Hormonien samanaikainen käyttö muihin kuin syöpään liittyviin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
13. Varjoaineella tehdyn aivojen MRI:n on oltava osoittanut etenevän keskushermoston sairauden tai sytologian LP:n on osoitettava etenevä leptomeningeaalinen sairaus osimertinibillä tai lorlatinibilla 21 päivän kuluessa tutkimuslääkkeiden aloittamisesta. Aivojen TT:tä varjoaineella voidaan käyttää etenevän taudin osoittamiseen, jos potilaalla on dokumentoitu anafylaksia gadolinium-kontrastiin ja/tai jokin muu vasta-aihe magneettikuvaukseen (esim. vakava klaustrofobia, jota ei voida hoitaa anksiolyyttisilla lääkkeillä).
14. Potilaat eivät saa olla raskaana. Lisääntymiskykyisten naisten/miesten on täytynyt suostua käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohdasta 6.6 luettelo tehokkaista menetelmistä). Naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miesten, jotka harrastavat seksiä lisääntymiskykyisten naisten kanssa, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Naisen katsotaan olevan "lisääntymiskykyinen", jos hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana. Rutiininomaisten ehkäisymenetelmien lisäksi "tehokas ehkäisy" (katso kohdasta 6.6 luettelo tehokkaista ehkäisymenetelmistä) sisältää myös heteroseksuaalisen selibaatin ja raskauden ehkäisyyn (tai raskauden ehkäisyn sivuvaikutuksena) tarkoitetun leikkauksen, joka määritellään kohdunpoistona, molemminpuolisena munanpoistona tai molemminpuolisena munanjohtimen ligaation. Jos aiemmin selibaatissa ollut potilas kuitenkin jossakin vaiheessa päättää ryhtyä heteroseksuaalisesti aktiiviseksi protokollan mukaisen ehkäisymenetelmän käyttöaikana, hän on vastuussa ehkäisyn aloittamisesta. Lisääntymiskykyiset naiset eivät saa imettää tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan kaikkien tutkimuslääkkeiden viimeisen annoksen jälkeen.
15. Lolatinibihaaran naiset, jotka ovat lisääntymiskykyisiä, suostuvat käyttämään ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja yllä mainittujen ajanjaksojen ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on yhdistemutaatioita EGFR:ssä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Yhdistemutaatiot määritellään kahdeksi tai useammaksi mutaatioksi EGFR-tyrosiinikinaasidomeenissa seuraavin poikkeuksin:

   1. C797S- ja EGFR-eksoni 19 -deleetio tai EGFR-eksoni 21 -pistemutaatio ja
   2. T790M-mutaatio ja EGFR-eksonin 19 deleetio tai EGFR-eksonin 21 pistemutaatio.
2. Aiempi hoito temozolomidilla.
3. Potilaat eivät saa saada leikkausta tai sädehoitoa paikallisena hoitona etenevän keskushermoston sairauden hoitoon, jonka vuoksi he ovat mukana tässä tutkimuksessa. Ventriculoperitoneaalinen shuntti on sallittu leptomeningeaalisairaudessa, jossa on oireinen vesipää. Säde tai leikkaus etenevän keskushermoston ulkopuolisen sairauden vuoksi on sallittu.
4. Potilaat, joilla on aiemmin ollut allerginen/yliherkkyysreaktio jollekin temotsolomidin, dakarbatsiinin, osimertinibin (temotsolomidin ja osimertinibin) tai lorlatinibin (temotsolomidin ja lorlatinibin) aineosista.
5. Asteen III/IV sydänsairaus New York Heart Associationin kriteerien mukaan (eli potilaat, joilla on sydänsairaus, joka johtaa huomattavaan fyysisen aktiivisuuden rajoittumiseen tai kyvyttömyyteen harjoittaa fyysistä toimintaa ilman epämukavuutta), epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tai vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö.
6. Potilaat, joiden lähtötilanteen QTcF-aika on yli 470 ms EKG:ssa vain osimertinibi- ja temotsolomidihaarassa.
7. Epästabiili tai kliinisesti merkittävä samanaikainen sairaus, psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka tutkijan mielestä vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden ja/tai hänen noudattamisen protokollan kanssa.

8. Kliinisesti merkittävä akuutti infektio, joka vaatii systeemistä antibakteerista, antifungaalista tai antiviraalista hoitoa. Kroonisten infektioiden estohoito sallittu, esimerkiksi:

   HIV/AIDS-potilaat, joilla on riittävä viruslääkitys viruskuorman hallitsemiseksi, sallitaan. Potilaat, joilla on virushepatiitti ja joiden viruskuormitus on hallinnassa, sallittaisiin estävän antiviraalisen hoidon aikana.

9. Hoidettu millä tahansa tutkimuslääkkeellä tai kemoterapialla 3 viikon tai ≤ 5 puoliintumisajan kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
10. Mikään muu aiempi pahanlaatuinen syöpä ei ole sallittu paitsi seuraavat: asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä, asianmukaisesti hoidettu vaiheen I tai II syöpä, josta potilas on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa, tai mikä tahansa muu syöpä, josta potilas on ollut sairaudesta vapaa viisi vuotta.
11. Potilas ei käytä kohdassa 6.4 lueteltuja kiellettyjä lääkkeitä. (Vahvat CYP3A-induktorit tulee lopettaa yli 3 puoliintumisajan kuluttua ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista potilailla, jotka saavat jompaakumpaa tutkimuslääkeyhdistelmää. Kohtalaiset CYP3A:n indusoijat tulee lopettaa yli 3 puoliintumisajan kuluttua ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista potilailla, jotka saavat lorlatinibia ja temotsolomidia. Vahvat CYP3A-estäjät tulee lopettaa yli 3 puoliintumisajan kuluttua ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista potilailla, jotka saavat lorlatinibia ja temotsolomidia.)