Temodar Plus tirozin-kináz gátlók progresszív központi idegrendszeri betegségekhez

Bevételi kritériumok:

1. A hozzájárulási űrlap aláírásának és dátumának biztosítása.
2. Kijelentette, hogy hajlandó megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak, és rendelkezésre áll a vizsgálat időtartama alatt.
3. Férfi vagy nő alany ≥ 18 éves
4. ECOG teljesítmény állapota 0-2
5. IV. stádiumú NSCLC a központi idegrendszeri betegség progressziójával, napi 80 mg osimertinib mellett EGFR-aktiváló mutációban szenvedő betegeknél (EGFR 19. exon deléció vagy EGFR L858R exon 21. pontmutáció) - VAGY IV. stádiumú NSCLC a központi idegrendszeri betegség progressziójával lorlatinib 100-on mg naponta ALK-fúziós betegeknél
6. Értékelhető központi idegrendszeri betegség szükséges, mérhető központi idegrendszeri betegség nem szükséges
7. A kortikoszteroidokat szedő betegeknek legalább 14 napig stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot kell kapniuk.

8. Megfelelő hematológiai funkció meghatározása:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Vérlemezkék ≥ 150 x 10^9/L

9. A megfelelő májfunkció meghatározása:

   • Összes bilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN). Gilbert-kórban szenvedő betegeknél az összbilirubin ≤ 3 x ULN
   • ALT és AST ≤3 x ULN. Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező alanyok esetén az ALT és AST ≤5 × ULN

10. A megfelelő vesefunkció meghatározása:

    • A becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥ 40 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján meghatározva
11. A betegeknek képesnek kell lenniük orális gyógyszerek szedésére, és nincs ismert gyomor-bélrendszeri felszívódási zavaruk.
12. A vizsgálat során a betegek nem tervezhetnek egyidejű kemoterápiát, immunterápiát, biológiai vagy hormonális terápiát a rák kezelésére. Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség esetén és hormonpótló terápia) elfogadható.
13. Agyi MRI kontrasztanyaggal a progresszív központi idegrendszeri betegség kimutatásához, vagy egy citológiával rendelkező LP szükséges ahhoz, hogy osimertinib vagy lorlatinib esetén progresszív leptomeningeális betegséget mutassanak a vizsgálati gyógyszerek megkezdését követő 21 napon belül. Az agy kontrasztos CT-je felhasználható a progresszív betegség kimutatására, ha a betegeknél dokumentált anafilaxiás anafilaxiás gadolínium-kontraszt és/vagy az MRI egyéb ellenjavallata van (pl. súlyos klausztrofóbia, amely szorongásoldó szerekkel nem kezelhető).
14. A betegek nem lehetnek terhesek. A reproduktív képességű nőknek/férfiaknak bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába (a hatékony módszerek listáját lásd a 6.6 pontban). A nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat során és az utolsó adag bevételét követő 6 hónapig. A reproduktív potenciálú nőkkel szexuális kapcsolatot ápoló férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat során és az utolsó adag beadását követő 6 hónapig. Egy nő akkor tekinthető „reproduktív potenciálúnak”, ha az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja. A rutinszerű fogamzásgátló módszereken kívül a „hatékony fogamzásgátlás” (a hatékony fogamzásgátló módszerek listáját lásd a 6.6. pontban) magában foglalja a heteroszexuális cölibátust és a terhesség megelőzésére szolgáló (vagy a terhesség megelőzésének mellékhatásával járó) műtétet is, amelyet méheltávolításként, kétoldali peteeltávolításként vagy bilaterálisként határoznak meg. petevezeték lekötés. Ha azonban egy korábban cölibátusban élő beteg úgy dönt, hogy heteroszexuálisan aktívvá válik a protokollban vázolt fogamzásgátló módszerek alkalmazásának időtartama alatt, akkor ő felelős a fogamzásgátló intézkedések megkezdéséért. A reproduktív potenciállal rendelkező nők nem szoptathatnak a vizsgálat alatt és az összes vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő hat hónapig.
15. A lorlatinib-karon lévő, szaporodóképes nők beleegyeznek abba, hogy nem hormonális fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a fent vázolt időtartamokban.

Kizárási kritériumok:

1. Az EGFR-ben összetett mutációval rendelkező betegeket kizárják ebből a vizsgálatból. A vegyület mutációit az EGFR tirozin kináz doménjének 2 vagy több mutációjaként határozzák meg, a következő kivételekkel:

   1. C797S és EGFR exon 19 deléció vagy EGFR exon 21 pontmutáció és
   2. T790M mutáció és EGFR exon 19 deléció vagy EGFR exon 21 pontmutáció.
2. Előzetes temozolomid kezelés.
3. A betegek nem kaphatnak sebészeti beavatkozást vagy besugárzást helyi terápiaként azon előrehaladó központi idegrendszeri betegség miatt, amely miatt ebbe a vizsgálatba bevonják őket. Ventriculoperitonealis shunt elhelyezése engedélyezett lesz a leptomeningealis betegség tüneteivel járó hydrocephalis esetén. A központi idegrendszeren kívüli betegség előrehaladása esetén sugárkezelés vagy műtét megengedett.
4. Olyan betegek, akiknek anamnézisében allergiás/túlérzékenységi reakció szerepel a temozolomid, a dakarbazin, az osimertinib (temozolomid és osimertinib kar) vagy a lorlatinib (temozolomid és lorlatinib kar) bármely összetevőjével szemben.
5. A New York Heart Association kritériumai által meghatározott III/IV. fokozatú szívbetegség (azaz olyan szívbetegségben szenvedő betegek, akik a fizikai aktivitás jelentős korlátozását eredményezik, vagy nem képesek bármilyen fizikai tevékenység végzésére kellemetlen érzés nélkül), instabil angina pectoris és szívinfarktus 6 hónapon belül, vagy súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar.
6. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében 470 msec-nél nagyobb kiindulási QTcF-intervallum szerepel az elektrokardiogramon, csak az osimertinib és temozolomid csoport esetében.
7. Instabil vagy klinikailag jelentős egyidejű egészségügyi állapot, pszichiátriai betegség vagy szociális helyzet, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti az alany biztonságát és/vagy a protokollnak való megfelelését.

8. Klinikailag jelentős akut fertőzés, amely szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényel. A krónikus fertőzések szuppresszív terápiája megengedett, például:

   A HIV/AIDS-ben szenvedő betegek megfelelő vírusellenes terápiát kapnak a vírusterhelés szabályozására. Ellenőrzött vírusterhelésű vírusos hepatitisben szenvedő alanyok szuppresszív vírusellenes terápiában részesülnek.

9. Bármilyen vizsgálati gyógyszerrel vagy kemoterápiával kezelték a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 héten belül vagy ≤ 5 felezési időn belül.
10. Más korábbi rosszindulatú daganat nem megengedett, kivéve a következőket: megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, in situ méhnyakrák, megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből a beteg jelenleg teljes remisszióban van, vagy bármely más rák, amelyből a a beteg öt éve betegségmentes.
11. A beteg nem szed a 6.4 pontban felsorolt ​​tiltott gyógyszereket. (Az erős CYP3A-induktorokat 3-nál több felezési idővel le kell állítani a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt bármely vizsgálati gyógyszer-kombinációt szedő betegeknél. A CYP3A mérsékelt induktorát 3 felezési időnél hosszabb időn belül le kell állítani a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt a lorlatinibet és temozolomidot kapó betegeknél. A lorlatinibet és temozolomidot kapó betegeknél az erős CYP3A-gátlók alkalmazását 3 felezési időnél hosszabb időn belül le kell állítani a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt.)