Temodar Plus tyrosinkinasehæmmere til progressiv CNS-sygdom

Inklusionskriterier:

1. Bestemmelse om at underskrive og datere samtykkeerklæringen.
2. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og være tilgængelig i hele undersøgelsens varighed.
3. Mand eller kvinde ≥ 18 år
4. ECOG ydeevne status 0-2
5. Stadie IV NSCLC med progression af sygdom i CNS på osimertinib 80 mg dagligt til patienter med EGFR-aktiverende mutationer (EGFR exon 19 deletioner eller EGFR L858R exon 21 punkt mutationer) -ELLER Stadium IV NSCLC med progression af sygdom i CNS på lorlatinib 100 mg dagligt til patienter med ALK-fusioner
6. Evaluerbar CNS-sygdom er påkrævet, målbar CNS-sygdom er ikke påkrævet
7. Patienter, der tager kortikosteroider, skal have stabile eller faldende doser af kortikosteroider i mindst 14 dage.

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

   • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • Blodplader ≥ 150 x 10^9/L

9. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN). For personer med Gilberts sygdom, total bilirubin ≤3 x ULN
   • ALT og AST ≤3 x ULN. For forsøgspersoner med dokumenterede levermetastaser, ALT og ASAT ≤5×ULN

10. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 40 ml/minut som bestemt ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen
11. Patienter skal være i stand til at tage oral medicin og ikke have nogen kendt gastrointestinal malabsorptionsforstyrrelse.
12. Patienter må ikke planlægge at modtage samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling, mens de modtager behandling i denne undersøgelse. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
13. Hjerne-MR med kontrast er påkrævet for at have påvist progressiv CNS-sygdom, eller en LP med cytologi er påkrævet for at have påvist progressiv leptomeningeal sygdom på osimertinib eller lorlatinib inden for 21 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin. CT af hjerne med kontrast kan bruges til at påvise progressiv sygdom, hvis patienter har en dokumenteret anafylaksi til gadolinium kontrast og/eller anden kontraindikation til MR (f.eks. svær klaustrofobi, som ikke kan håndteres med anxiolytika).
14. Patienter må ikke være gravide. Kvinder/mænd med reproduktionspotentiale skal have accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode (se pkt. 6.6 for en liste over effektive metoder). Kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis. Mænd, der har sex med kvinder i reproduktionspotentiale, skal bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis. En kvinde anses for at have "reproduktionspotentiale", hvis hun har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder. Ud over rutinepræventionsmetoder omfatter "effektiv prævention" (se afsnit 6.6 for en liste over effektive præventionsmetoder) også heteroseksuel cølibat og kirurgi beregnet til at forhindre graviditet (eller med en bivirkning af graviditetsforebyggelse) defineret som en hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral tubal ligering. Men hvis en tidligere cølibatpatient på noget tidspunkt vælger at blive heteroseksuelt aktiv i løbet af tidsperioden for brug af svangerskabsforebyggende foranstaltninger, der er beskrevet i protokollen, er han/hun ansvarlig for at påbegynde svangerskabsforebyggende foranstaltninger. Kvinder med reproduktionspotentiale må ikke amme under undersøgelsen og i seks måneder efter den sidste dosis af alle undersøgelseslægemidler.
15. Kvinder på lorlatinib-armen, som har reproduktionspotentiale, indvilliger i at bruge en ikke-hormonel præventionsmetode under undersøgelsen og i de tidsperioder, der er beskrevet ovenfor.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med sammensatte mutationer i EGFR vil blive udelukket fra denne undersøgelse. Sammensatte mutationer er defineret som 2 eller flere mutationer i EGFR-tyrosinkinasedomænet med følgende undtagelser:

   1. C797S og EGFR exon 19 deletion eller EGFR exon 21 punkt mutation og
   2. T790M mutation og EGFR exon 19 deletion eller EGFR exon 21 punkt mutation.
2. Tidligere behandling med temozolomid.
3. Patienter må ikke modtage kirurgi eller stråling som lokale terapier for den fremadskridende CNS-sygdom, som de tilmeldes til dette forsøg. Ventriculoperitoneal shuntplacering vil være tilladt for leptomeningeal sygdom med symptomatisk hydrocephalis. Stråling eller kirurgi for fremadskridende ekstra-CNS-sygdom er tilladt.
4. Patienter med en historie med en allergisk/overfølsomhedsreaktion over for en hvilken som helst komponent i temozolomid, dacarbazin, osimertinib (til temozolomid plus osimertinib-arm) eller lorlatinib (til temozolomid plus lorlatinib-arm).
5. Grad III/IV hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Criteria (dvs. patienter med hjertesygdom, der resulterer i markant begrænsning af fysisk aktivitet eller resulterer i manglende evne til at udføre fysisk aktivitet uden ubehag), ustabil angina pectoris og myokardieinfarkt inden for 6 måneder, eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi.
6. Patienter med en anamnese med baseline QTcF-interval større end 470 msek på elektrokardiogram kun for osimertinib plus temozolomid-armen.
7. Ustabil eller klinisk signifikant samtidig medicinsk tilstand, psykiatrisk sygdom eller social situation, der efter investigatorens opfattelse ville bringe et forsøgspersons sikkerhed og/eller deres overholdelse af protokollen i fare.

8. Klinisk signifikant akut infektion, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling. Undertrykkende terapi for kroniske infektioner tilladt, for eksempel:

   Forsøgspersoner med HIV/AIDS med tilstrækkelig antiviral terapi til at kontrollere viral belastning ville være tilladt. Forsøgspersoner med viral hepatitis med kontrolleret viral belastning ville være tilladt under suppressiv antiviral terapi.

9. Behandlet med ethvert forsøgslægemiddel eller kemoterapi inden for 3 uger eller ≤ 5 halveringstider efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
10. Ingen anden tidligere malignitet er tilladt med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I eller II, hvorfra patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission, eller enhver anden kræftsygdom, hvorfra patienten har været sygdomsfri i fem år.
11. Patienten tager ikke nogen forbudt medicin anført i afsnit 6.4. (Stærke CYP3A-inducere bør stoppes i mere end 3 halveringstider før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler for patienter i begge undersøgelseslægemiddelkombinationer. Moderate inducere af CYP3A bør stoppes i mere end 3 halveringstider før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler til patienter, der får lorlatinib plus temozolomid. Stærke CYP3A-hæmmere bør stoppes i mere end 3 halveringstider før påbegyndelse af studiemedicin til patienter, der får lorlatinib plus temozolomid.)