Temodar más inhibidores de la tirosina quinasa para la enfermedad progresiva del SNC

Criterios de inclusión:

1. Disposición para firmar y fechar el formulario de consentimiento.
2. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y estar disponible durante la duración del estudio.
3. Sujeto masculino o femenino ≥ 18 años
4. Estado funcional ECOG 0-2
5. NSCLC en estadio IV con progresión de la enfermedad en el SNC con osimertinib 80 mg diarios para pacientes con mutaciones activadoras de EGFR (deleciones en el exón 19 de EGFR o mutaciones puntuales en el exón 21 de EGFR L858R) -O- NSCLC en estadio IV con progresión de la enfermedad en el SNC en lorlatinib 100 mg diarios para pacientes con fusiones ALK
6. Se requiere enfermedad del SNC evaluable, no se requiere enfermedad del SNC medible
7. Los pacientes que toman corticosteroides deben recibir dosis estables o decrecientes de corticosteroides durante al menos 14 días.

8. Función hematológica adecuada definida como:

   • RAN ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Plaquetas ≥ 150 x 10^9/L

9. Función hepática adecuada definida como:

   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN). Para sujetos con enfermedad de Gilbert, bilirrubina total ≤3 x LSN
   • ALT y AST ≤3 x LSN. Para sujetos con metástasis hepáticas documentadas, ALT y AST ≤5×ULN

10. Función renal adecuada definida como:

    • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 40 ml/minuto según lo determinado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
11. Los pacientes deben ser capaces de tomar medicamentos por vía oral y no tener un trastorno de malabsorción gastrointestinal conocido.
12. Los pacientes no deben estar planeando recibir quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal simultánea para el tratamiento del cáncer mientras reciben tratamiento en este estudio. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
13. Se requiere una resonancia magnética cerebral con contraste para demostrar enfermedad progresiva del SNC o se requiere una LP con citología para demostrar enfermedad leptomeníngea progresiva con osimertinib o lorlatinib dentro de los 21 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio. La TC de cerebro con contraste se puede usar para demostrar la progresión de la enfermedad si los pacientes tienen una anafilaxia documentada al contraste de gadolinio y/u otra contraindicación para la RM (p. ej., claustrofobia grave que no se puede controlar con ansiolíticos).
14. Los pacientes no deben estar embarazadas. Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz (consulte la sección 6.6 para ver la lista de métodos eficaces). Las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis. Los hombres que tienen relaciones sexuales con mujeres con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis. Se considera que una mujer tiene "potencial reproductivo" si ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores. Además de los métodos anticonceptivos habituales, la "anticoncepción eficaz" (consulte la sección 6.6 para obtener una lista de métodos anticonceptivos eficaces) también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con un efecto secundario de prevención del embarazo) definida como histerectomía, ooforectomía bilateral o cirugía bilateral. ligadura de trompas. Sin embargo, si en algún momento un paciente previamente célibe elige volverse heterosexualmente activo durante el período de tiempo para el uso de medidas anticonceptivas descrito en el protocolo, él/ella es responsable de comenzar las medidas anticonceptivas. Las mujeres con potencial reproductivo no deben amamantar durante el estudio y durante los seis meses posteriores a la última dosis de todos los medicamentos del estudio.
15. Las mujeres en el brazo de lorlatinib que tienen potencial reproductivo aceptan usar un método anticonceptivo no hormonal durante el estudio y durante los períodos de tiempo descritos anteriormente.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes con mutaciones compuestas en EGFR serán excluidos de este estudio. Las mutaciones compuestas se definen como 2 o más mutaciones en el dominio de tirosina quinasa de EGFR con las siguientes excepciones:

   1. C797S y deleción del exón 19 de EGFR o mutación puntual del exón 21 de EGFR y
   2. Mutación T790M y deleción del exón 19 de EGFR o mutación puntual del exón 21 de EGFR.
2. Terapia previa con temozolomida.
3. Los pacientes no deben recibir cirugía o radiación como terapias locales para la progresión de la enfermedad del SNC para la que se inscriben en este ensayo. Se permitirá la colocación de una derivación ventriculoperitoneal para la enfermedad leptomeníngea con hidrocefalia sintomática. Se permite la radiación o la cirugía para la progresión de la enfermedad fuera del SNC.
4. Pacientes con antecedentes de reacción alérgica/hipersensibilidad a cualquier componente de temozolomida, dacarbazina, osimertinib (para el brazo de temozolomida más osimertinib) o lorlatinib (para el brazo de temozolomida más lorlatinib).
5. Enfermedad cardíaca de grado III/IV según la definición de los Criterios de la Asociación del Corazón de Nueva York (es decir, pacientes con enfermedad cardíaca que resulta en una marcada limitación de la actividad física o que resulta en la incapacidad de realizar cualquier actividad física sin molestias), angina de pecho inestable e infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o arritmia cardíaca grave no controlada.
6. Pacientes con antecedentes de intervalo QTcF basal superior a 470 mseg en el electrocardiograma solo para el brazo de osimertinib más temozolomida.
7. Condición médica concurrente inestable o clínicamente significativa, enfermedad psiquiátrica o situación social que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad de un sujeto y/o su cumplimiento del protocolo.

8. Infección aguda clínicamente significativa que requiere terapia sistémica antibacteriana, antifúngica o antiviral. La terapia supresiva para infecciones crónicas permitió, por ejemplo:

   Se permitirían sujetos con VIH/SIDA con terapia antiviral adecuada para controlar la carga viral. Se permitiría a los sujetos con hepatitis viral con carga viral controlada mientras estén en terapia antiviral supresora.

9. Tratado con cualquier fármaco en investigación o quimioterapia dentro de las 3 semanas o ≤ 5 semividas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. No se permiten otras neoplasias malignas previas excepto las siguientes: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer del cual el El paciente ha estado libre de enfermedad durante cinco años.
11. El paciente no está tomando ninguno de los medicamentos prohibidos enumerados en la sección 6.4. (Los inductores potentes de CYP3A deben suspenderse durante más de 3 semividas antes de comenzar con los fármacos del estudio en pacientes que reciben cualquiera de las combinaciones de fármacos del estudio. Los inductores moderados de CYP3A deben interrumpirse durante más de 3 semividas antes de comenzar con los fármacos del estudio en pacientes que reciben lorlatinib más temozolomida. Los inhibidores potentes de CYP3A deben suspenderse durante más de 3 vidas medias antes de comenzar con los medicamentos del estudio para pacientes que reciben lorlatinib más temozolomida).