Chemoterapie jaterní arteriální infuzní pumpou kombinovaná se systémovou chemoterapií (PUMP-IT) (PUMP-IT)

ODŮVODNĚNÍ - Kolorektální karcinom (CRC) je třetí nejčastější rakovina s roční incidencí 14 000 pacientů v Nizozemsku. Ze všech pacientů s metastázami má 32 % izolované kolorektální jaterní metastázy (CRLM). Lokální léčba CRLM, tedy resekce, ablace a/nebo stereotaktická radioterapie, je jedinou potenciálně kurativní možností. Bohužel více než 75 % těchto pacientů má CRLM, které (zpočátku) nejsou vhodné pro takovou lokální léčbu.

Současná léčba neresekovatelného CRLM zahrnuje následné linie systémové (chemo)terapie s cílem převést CRLM z neresekabilního na resekabilní nebo lokálně léčitelný stav za účelem prodloužení přežití. Míra konverze moderních systémových chemoterapeutických režimů první linie, jak je popsána v mnoha retrospektivních studiích s vysoce vybranými pacienty, je pozorována u 10–76 % pacientů, což vede k 5letému přežití 33–43 % po konverzi. Pacientům s progresivním onemocněním na terapii první linie je nabízena systémová terapie druhé linie. Konverze během systémové terapie druhé linie je vzácná a je popsána pouze u 7–13,5 % pacientů. Tito pacienti mají špatnou prognózu s mediánem OS přibližně 10-15 měsíců. Celkové přežití (OS) pacientů podstupujících lokální léčbu po konverzi na systémovou léčbu druhé linie je však srovnatelné s tím, co je pozorováno po konverzi na systémovou léčbu první linie.

Hepatální arteriální infuzní pumpa (HAIP) může dodávat vysokodávkovou regionální chemoterapii do CRLM pomocí jejich jedinečného zásobení arteriální krví. Floxuridin se používá k chemoterapii HAIP kvůli výhodám poločasu 10 minut, 95% efektu prvního průchodu játry a umožnění vysokých intrahepatálních dávek vedoucích ke zvýšené expozici jater faktorem 400 s minimální systémovou expozicí (např. komplikace). Tyto specifické vlastnosti chemoterapie HAIP umožňují kombinovat vysokodávkovou lokální terapii HAIP se standardní systémovou terapií.

Několik studií z jednoho centra z Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (New York, USA) prokázalo vysokou míru odezvy na chemoterapii HAIP v kombinaci se systémovou terapií neresekabilního CRLM. Konverze k resekci původně neresekabilního CRLM byla pozorována až u 57 % dosud neléčených pacientů a u 20–38 % pacientů s předchozí systémovou terapií léčených kombinací HAIP a systémové léčby. Bez ohledu na konverzi vedla kombinovaná terapie k mediánu OS 50,8-76,6 měsíců a 5letý OS 51,9 % u pacientů bez předchozí chemoterapie. Medián a 5letý OS byl 27,7–35 měsíců, respektive 27,9 %, u pacientů, kteří byli dříve léčeni systémovou terapií.

I když jsou tyto výsledky působivé, pocházejí z jediného centra a zatím nebyly potvrzeny jinde. Nejdůležitějšími důvody byly technicky náročný chirurgický postup implantace HAIP a potřeba přísného monitorování a specifického managementu chemoterapie HAIP vyžadující vysoce kvalifikovaný multidisciplinární léčebný tým.

Před zahájením multicentrické randomizované studie fáze III v Nizozemsku je zapotřebí studie zkoumající kombinovanou léčbu, aby se prokázala proveditelnost v multicentrickém prostředí mimo MSKCC.

NÁVRH STUDIE – Všichni způsobilí pacienti, kteří podepsali informovaný souhlas (registraci) a splňují všechna kritéria pro zařazení (zařazení), podstoupí chirurgickou implantaci HAIP. Funkce HAIP se hodnotí perfuzním testem během operace a pooperačně před zahájením medikamentózní léčby. Zahájení kombinované chemoterapie HAIP a systémové chemoterapie je zaměřeno do 6 týdnů po operaci. Každé dva týdny jsou plánována klinická a laboratorní vyšetření a podávání chemoterapie. Hodnocení odpovědi bude prováděno pomocí CT hrudníku/břicha a měření CEA každé 2 cykly HAIP (každé 4 cykly systémové chemoterapie) během kombinované terapie.

Cykly kombinované terapie pokračují až do progrese onemocnění, závažné toxicity, konverze CRLM na chirurgickou lokální léčbu nebo vysazení pacientů. Po ukončení chemoterapie HAIP probíhá léčba a/nebo sledování podle standardní klinické praxe.