Chemotherapie mit hepatischer arterieller Infusionspumpe in Kombination mit systemischer Chemotherapie (PUMP-IT) (PUMP-IT)

BEGRÜNDUNG – Darmkrebs (CRC) ist die dritthäufigste Krebsart mit einer jährlichen Inzidenz von 14.000 Patienten in den Niederlanden. Von allen Patienten mit Metastasen haben 32 % isolierte kolorektale Lebermetastasen (CRLM). Lokale Behandlung von CRLM, d. h. Resektion, Ablation und/oder stereotaktische Strahlentherapie, ist die einzige potenziell kurative Option. Leider haben über 75 % dieser Patienten CRLM, die (zunächst) nicht für eine solche lokale Behandlung geeignet sind.

Die derzeitige Behandlung von inoperablem CRLM umfasst nachfolgende systemische (Chemo-)Therapielinien, die darauf abzielen, das CRLM von einem inoperablen in einen resektablen oder lokal behandelbaren Zustand umzuwandeln, um das Überleben zu verlängern. Konversionsraten moderner systemischer Chemotherapieschemata der ersten Wahl, wie in mehreren retrospektiven Studien mit hochselektierten Patienten beschrieben, werden bei 10–76 % der Patienten beobachtet, was zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 33–43 % nach Konversion führt. Patienten mit fortschreitender Erkrankung unter Erstlinientherapie wird eine systemische Zweitlinientherapie angeboten. Eine Konversion während einer systemischen Zweitlinientherapie ist selten und wird nur bei 7–13,5 % der Patienten beschrieben. Diese Patienten haben eine schlechte Prognose mit einem medianen OS von etwa 10-15 Monaten. Allerdings ist das Gesamtüberleben (OS) von Patienten, die sich einer lokalen Behandlung unterziehen, nach Umstellung auf eine systemische Zweitlinientherapie vergleichbar mit dem, was nach Umstellung auf eine systemische Erstlinientherapie beobachtet wird.

Die hepatische arterielle Infusionspumpe (HAIP) kann dem CRLM mithilfe ihrer einzigartigen arteriellen Blutversorgung eine hochdosierte regionale Chemotherapie zuführen. Floxuridin wird für die HAIP-Chemotherapie aufgrund der Vorteile einer Halbwertszeit von zehn Minuten, eines First-pass-Effekts von 95 % und der Möglichkeit einer hohen intrahepatischen Dosierung verwendet, was zu einer um den Faktor 400 erhöhten hepatischen Exposition bei minimaler systemischer Exposition (z. Komplikationen). Diese spezifischen Eigenschaften der HAIP-Chemotherapie ermöglichen es, eine hochdosierte lokale HAIP-Therapie mit einer systemischen Standardtherapie zu kombinieren.

Mehrere Single-Center-Studien des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (New York, USA) haben hohe Ansprechraten mit HAIP-Chemotherapie in Kombination mit systemischer Therapie bei inoperablem CRLM gezeigt. Bei bis zu 57 % der Chemo-naiven Patienten und bei 20 % bis 38 % der Patienten mit vorangegangener systemischer Therapie, die mit der Kombination aus HAIP und systemischer Therapie behandelt wurden, wurde eine Umstellung auf eine Resektion des anfänglich inoperablen CRLM beobachtet. Unabhängig von der Konversion führte die kombinierte Therapie zu einem medianen OS von 50,8–76,6 Monate und ein 5-Jahres-OS von 51,9 % bei Chemo-naiven Patienten. Das mediane und 5-Jahres-OS betrug 27,7–35 Monate bzw. 27,9 % bei Patienten, die zuvor mit einer systemischen Therapie behandelt wurden.

Obwohl diese Ergebnisse beeindruckend sind, stammen sie aus einem einzigen Zentrum und wurden noch nicht an anderer Stelle bestätigt. Die wichtigsten Gründe waren das technisch herausfordernde chirurgische Verfahren der HAIP-Implantation und die Notwendigkeit einer strengen Überwachung und eines spezifischen Managements der HAIP-Chemotherapie, die ein hochqualifiziertes multidisziplinäres Behandlungsteam erfordert.

Eine Studie zur Untersuchung der kombinierten Behandlung muss die Machbarkeit in einem multizentrischen Umfeld außerhalb von MSKCC beweisen, bevor eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie in den Niederlanden eingeleitet werden kann.

STUDIENDESIGN – Alle geeigneten Patienten, die eine Einverständniserklärung (Registrierung) unterzeichnet haben und alle Einschlusskriterien (Einschluss) erfüllen, werden einer chirurgischen HAIP-Implantation unterzogen. Die HAIP-Funktion wird mit einem Perfusionstest während der Operation und postoperativ vor Beginn der medikamentösen Behandlung bewertet. Der Beginn einer kombinierten HAIP-Chemotherapie und systemischen Chemotherapie wird innerhalb von 6 Wochen postoperativ angestrebt. Klinische und Laboruntersuchungen sowie die Verabreichung einer Chemotherapie sind alle zwei Wochen geplant. Response-Bewertungen werden mit CT Thorax/Abdomen und CEA-Messung alle 2 HAIP-Zyklen (alle 4 systemischen Chemotherapie-Zyklen) während der Kombinationstherapie durchgeführt.

Die kombinierten Therapiezyklen werden bis zur Krankheitsprogression, schwerer Toxizität, CRLM-Umstellung auf chirurgische lokale Behandlung oder Patientenabbruch fortgesetzt. Nach Absetzen der HAIP-Chemotherapie erfolgen Behandlung und/oder Nachsorge gemäß klinischer Standardpraxis.