Chemioterapia con pompa per infusione arteriosa epatica combinata con chemioterapia sistemica (PUMP-IT) (PUMP-IT)

RAZIONALE - Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più comune con un'incidenza annuale di 14.000 pazienti nei Paesi Bassi. Di tutti i pazienti con metastasi, il 32% presenta metastasi epatiche colorettali isolate (CRLM). Il trattamento locale della CRLM, cioè resezione, ablazione e/o radioterapia stereotassica, è l'unica opzione potenzialmente curativa. Sfortunatamente oltre il 75% di questi pazienti ha CRLM che (inizialmente) non sono adatti a tale trattamento locale.

L'attuale trattamento del CRLM non resecabile comprende linee successive di terapia sistemica (chemio) con l'obiettivo di convertire il CRLM da uno stato non resecabile a uno stato trattabile o locale curabile al fine di prolungare la sopravvivenza. I tassi di conversione dei moderni regimi chemioterapici sistemici di prima linea, come descritto in molteplici studi retrospettivi con pazienti altamente selezionati, sono osservati nel 10-76% dei pazienti, con una sopravvivenza a 5 anni del 33-43% dopo la conversione. Ai pazienti con malattia progressiva in terapia di prima linea viene offerta la terapia sistemica di seconda linea. La conversione durante la terapia sistemica di seconda linea è rara e descritta solo nel 7-13,5% dei pazienti. Questi pazienti hanno una prognosi infausta con una OS mediana di circa 10-15 mesi. Tuttavia, la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti sottoposti a trattamento locale dopo la conversione alla terapia sistemica di seconda linea è paragonabile a quella osservata dopo la conversione alla terapia sistemica di prima linea.

La pompa per infusione arteriosa epatica (HAIP) può fornire chemioterapia regionale ad alte dosi al CRLM utilizzando il loro esclusivo apporto di sangue arterioso. La floxuridina è utilizzata per la chemioterapia HAIP a causa dei vantaggi di avere un'emivita di dieci minuti, un effetto di primo passaggio del 95% e consentire un elevato dosaggio intraepatico con conseguente aumento dell'esposizione epatica di un fattore 400, con un'esposizione sistemica minima (ad es. complicanze). Queste proprietà specifiche della chemioterapia HAIP consentono di combinare la terapia HAIP locale ad alto dosaggio con la terapia sistemica standard.

Diversi studi monocentrici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (New York, USA) hanno mostrato alti tassi di risposta con la chemioterapia HAIP in combinazione con la terapia sistemica per CRLM non resecabile. La conversione alla resezione del CRLM inizialmente non resecabile è stata osservata fino al 57% dei pazienti naïve alla chemioterapia e nel 20%-38% dei pazienti con precedente terapia sistemica trattati con la combinazione di HAIP e terapia sistemica. Indipendentemente dalla conversione, la terapia combinata ha determinato una OS mediana di 50,8-76,6 mesi e una OS a 5 anni del 51,9% per i pazienti naïve alla chemioterapia. La OS mediana ea 5 anni era di 27,7-35 mesi e 27,9%, rispettivamente, per i pazienti che erano stati trattati in precedenza con terapia sistemica.

Sebbene questi risultati siano impressionanti, provengono da un unico centro e non sono ancora stati confermati altrove. Le ragioni più importanti erano la procedura chirurgica tecnicamente impegnativa dell'impianto HAIP e la necessità di un monitoraggio rigoroso e una gestione specifica della chemioterapia HAIP che richiedeva un team di trattamento multidisciplinare altamente qualificato.

È necessario uno studio che indaghi sul trattamento combinato per dimostrare la fattibilità in un contesto multicentrico al di fuori del MSKCC prima che possa essere avviato uno studio multicentrico randomizzato di fase III nei Paesi Bassi.

DISEGNO DELLO STUDIO - Tutti i pazienti idonei che hanno firmato il consenso informato (registrazione) e soddisfano tutti i criteri di inclusione (inclusione) saranno sottoposti a impianto chirurgico HAIP. La funzione HAIP viene valutata con un test di perfusione durante l'intervento chirurgico e postoperatorio prima di iniziare il trattamento farmacologico. L'inizio della chemioterapia combinata HAIP e della chemioterapia sistemica è previsto entro 6 settimane dall'intervento. Le valutazioni cliniche e di laboratorio e la somministrazione della chemioterapia sono programmate ogni due settimane. Le valutazioni della risposta saranno condotte con TC torace/addome e misurazione CEA ogni 2 cicli HAIP (ogni 4 cicli di chemioterapia sistemica) durante la terapia combinata.

I cicli di terapia combinata vengono continuati fino alla progressione della malattia, grave tossicità, conversione del CRLM al trattamento chirurgico locale o ritiro del paziente. Dopo l'interruzione della chemioterapia HAIP, il trattamento e/o il follow-up sono conformi alla pratica clinica standard.