Chemioterapia za pomocą pompy infuzyjnej do tętnicy wątrobowej w połączeniu z chemioterapią ogólnoustrojową (PUMP-IT) (PUMP-IT)

UZASADNIENIE - Rak jelita grubego (RJG) jest trzecim najczęściej występującym nowotworem, z roczną zapadalnością na 14 000 pacjentów w Holandii. Spośród wszystkich pacjentów z przerzutami, 32% ma izolowane przerzuty do wątroby jelita grubego (CRLM). Miejscowe leczenie CRLM, tj. resekcja, ablacja i/lub radioterapia stereotaktyczna, jest jedyną opcją potencjalnie wyleczalną. Niestety ponad 75% tych pacjentów ma CRLM, które (początkowo) nie nadają się do takiego leczenia miejscowego.

Obecne leczenie nieoperacyjnego CRLM obejmuje kolejne linie (chemo)terapii ogólnoustrojowej, której celem jest przekształcenie CRLM ze stanu nieoperacyjnego do stanu nadającego się do resekcji lub miejscowego leczenia w celu przedłużenia przeżycia. Współczynniki konwersji nowoczesnych ogólnoustrojowych schematów chemioterapii pierwszego rzutu, jak opisano w wielu badaniach retrospektywnych z udziałem wysoce wyselekcjonowanych pacjentów, obserwuje się u 10-76% pacjentów, co skutkuje 5-letnim przeżyciem wynoszącym 33-43% po konwersji. Pacjentom z postępującą chorobą pierwszego rzutu proponuje się leczenie systemowe drugiego rzutu. Konwersja podczas leczenia systemowego drugiego rzutu jest rzadka i opisywana tylko u 7-13,5% pacjentów. Pacjenci ci mają złe rokowanie z medianą OS wynoszącą około 10-15 miesięcy. Jednak całkowity czas przeżycia (OS) pacjentów poddawanych leczeniu miejscowemu po konwersji na systemowe leczenie drugiego rzutu jest porównywalny z tym, który obserwuje się po konwersji na leczenie systemowe pierwszego rzutu.

Pompa infuzyjna do tętnicy wątrobowej (HAIP) może dostarczać chemioterapię regionalną w dużych dawkach do CRLM przy użyciu ich unikalnego dopływu krwi tętniczej. Floksurydyna jest stosowana w chemioterapii HAIP ze względu na zalety związane z okresem półtrwania wynoszącym dziesięć minut, 95% efektem pierwszego przejścia i możliwością podawania dużych dawek wewnątrzwątrobowych, co skutkuje 400-krotnym zwiększeniem ekspozycji wątrobowej przy minimalnym narażeniu ogólnoustrojowym (np. komplikacje). Te specyficzne właściwości chemioterapii HAIP umożliwiają łączenie wysokodawkowej terapii miejscowej HAIP ze standardową terapią systemową.

W kilku jednoośrodkowych badaniach przeprowadzonych przez Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (Nowy Jork, USA) wykazano wysoki odsetek odpowiedzi na chemioterapię HAIP w połączeniu z terapią systemową nieoperacyjnego CRLM. Konwersję do resekcji początkowo nieresekcyjnego CRLM obserwowano nawet u 57% pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią iu 20%-38% pacjentów poddanych wcześniejszej terapii systemowej, leczonych kombinacją HAIP i terapii systemowej. Niezależnie od konwersji, terapia skojarzona dała medianę OS 50,8-76,6 miesięcy i 5-letni OS wynoszący 51,9% dla pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią. Mediana i 5-letnie OS wyniosły odpowiednio 27,7-35 miesięcy i 27,9% dla pacjentów leczonych wcześniej terapią systemową.

Chociaż wyniki te są imponujące, pochodzą z jednego ośrodka i nie zostały jeszcze potwierdzone gdzie indziej. Najważniejszymi powodami były trudna technicznie procedura chirurgiczna implantacji HAIP oraz potrzeba ścisłego monitorowania i specyficznego postępowania w chemioterapii HAIP wymagającej wysoko wykwalifikowanego multidyscyplinarnego zespołu terapeutycznego.

Przed rozpoczęciem wieloośrodkowego randomizowanego badania III fazy w Holandii konieczne jest przeprowadzenie badania oceniającego leczenie skojarzone w celu udowodnienia wykonalności w warunkach wieloośrodkowych poza MSKCC.

PROJEKT BADANIA — Wszyscy kwalifikujący się pacjenci, którzy podpisali świadomą zgodę (rejestrację) i spełniają wszystkie kryteria włączenia (włączenia), zostaną poddani chirurgicznemu wszczepieniu HAIP. Czynność HAIP ocenia się za pomocą testu perfuzyjnego podczas operacji i po operacji przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego. Rozpoczęcie skojarzonej chemioterapii HAIP i chemioterapii ogólnoustrojowej powinno nastąpić w ciągu 6 tygodni po operacji. Oceny kliniczne i laboratoryjne oraz podawanie chemioterapii są zaplanowane co dwa tygodnie. Ocena odpowiedzi zostanie przeprowadzona za pomocą CT klatki piersiowej/brzucha i pomiaru CEA co 2 cykle HAIP (co 4 cykle chemioterapii ogólnoustrojowej) podczas terapii skojarzonej.

Cykle terapii skojarzonej są kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia ciężkiej toksyczności, konwersji CRLM na chirurgiczne leczenie miejscowe lub wycofania się pacjenta. Po odstawieniu chemioterapii HAIP leczenie i/lub obserwacja są zgodne ze standardową praktyką kliniczną.