Hepatische arteriële infuuspompchemotherapie gecombineerd met systemische chemotherapie (PUMP-IT) (PUMP-IT)

RATIONALE - Dikkedarmkanker (CRC) is de derde meest voorkomende kankersoort met een jaarlijkse incidentie van 14.000 patiënten in Nederland. Van alle patiënten met uitzaaiingen heeft 32% geïsoleerde colorectale levermetastasen (CRLM). Lokale behandeling van CRLM, d.w.z. resectie, ablatie en/of stereotactische radiotherapie, is de enige potentieel curatieve optie. Helaas heeft ruim 75% van deze patiënten CRLM die (aanvankelijk) niet geschikt zijn voor een dergelijke lokale behandeling.

De huidige behandeling van inoperabele CRLM omvat vervolglijnen van systemische (chemo)therapie die gericht zijn op het omzetten van de CRLM van een inoperabele naar een reseceerbare of lokaal behandelbare toestand om de overleving te verlengen. Conversiepercentages van moderne eerstelijns systemische chemotherapeutische regimes, zoals beschreven in meerdere retrospectieve onderzoeken met zeer geselecteerde patiënten, worden waargenomen bij 10-76% van de patiënten, resulterend in een 5-jaarsoverleving van 33-43% na conversie. Patiënten met progressieve ziekte die eerstelijnstherapie krijgen, krijgen tweedelijns systemische therapie aangeboden. Conversie tijdens tweedelijns systemische therapie is zeldzaam en wordt beschreven bij slechts 7-13,5% van de patiënten. Deze patiënten hebben een slechte prognose met een mediane OS van ongeveer 10-15 maanden. De algehele overleving (OS) van patiënten die lokale behandeling ondergaan na conversie op tweedelijns systemische therapie is echter vergelijkbaar met wat wordt waargenomen na conversie op eerstelijns systemische therapie.

Hepatische arteriële infusiepomp (HAIP) kan hooggedoseerde regionale chemotherapie aan de CRLM toedienen met behulp van hun unieke arteriële bloedtoevoer. Floxuridine wordt gebruikt voor HAIP-chemotherapie vanwege de voordelen van een halfwaardetijd van tien minuten, een first-pass-effect van 95% en een hoge intrahepatische dosering die resulteert in een verhoogde hepatische blootstelling met een factor 400, met minimale systemische blootstelling (bijv. complicaties). Deze specifieke eigenschappen van HAIP-chemotherapie maken het mogelijk om hooggedoseerde lokale HAIP-therapie te combineren met standaardzorg systemische therapie.

Verschillende onderzoeken in één centrum van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (New York, VS) hebben hoge responspercentages aangetoond met HAIP-chemotherapie in combinatie met systemische therapie voor inoperabele CRLM. Conversie naar resectie van de aanvankelijk inoperabele CRLM is waargenomen bij tot 57% van de chemotherapie-naïeve patiënten en bij 20%-38% van de patiënten met eerdere systemische therapie die werden behandeld met de combinatie van HAIP en systemische therapie. Ongeacht de conversie resulteerde de gecombineerde therapie in een mediane OS van 50,8-76,6 maanden en een OS van 5 jaar van 51,9% voor chemotherapie-naïeve patiënten. De mediane en 5-jaars OS was respectievelijk 27,7-35 maanden en 27,9% voor patiënten die eerder met systemische therapie zijn behandeld.

Hoewel deze resultaten indrukwekkend zijn, komen ze uit één enkel centrum en zijn ze nog niet ergens anders bevestigd. De belangrijkste redenen waren de technisch uitdagende chirurgische procedure van HAIP-implantatie en de noodzaak van strikte monitoring en specifiek beheer van HAIP-chemotherapie waarvoor een zeer bekwaam multidisciplinair behandelteam nodig was.

Een onderzoek naar gecombineerde behandeling is nodig om de haalbaarheid aan te tonen in een multicenteromgeving buiten MSKCC voordat een multicenter gerandomiseerde fase III-studie in Nederland kan worden gestart.

ONDERZOEKSONTWERP - Alle in aanmerking komende patiënten die geïnformeerde toestemming hebben ondertekend (registratie) en voldoen aan alle inclusiecriteria (inclusie) zullen een chirurgische HAIP-implantatie ondergaan. De HAIP-functie wordt geëvalueerd met een perfusietest tijdens de operatie en postoperatief voordat met de medicamenteuze behandeling wordt begonnen. Start van gecombineerde HAIP-chemotherapie en systemische chemotherapie is gericht binnen 6 weken postoperatief. Klinische en laboratoriumevaluaties en toediening van chemotherapie worden om de twee weken gepland. Responsevaluaties zullen worden uitgevoerd met CT thorax/abdomen en CEA-meting elke 2 HAIP-cycli (elke 4 systemische chemotherapiecycli) tijdens gecombineerde therapie.

De gecombineerde therapiecycli worden voortgezet tot ziekteprogressie, ernstige toxiciteit, CRLM-conversie naar chirurgische lokale behandeling of terugtrekking van de patiënt. Na stopzetting van de HAIP-chemotherapie zijn de behandeling en/of follow-up volgens de standaard klinische praktijk.