Hepatisk arteriell infusjonspumpe kjemoterapi kombinert med systemisk kjemoterapi (PUMP-IT) (PUMP-IT)

RATIONALE - Kolorektal kreft (CRC) er den tredje vanligste kreftformen med en årlig forekomst på 14.000 pasienter i Nederland. Av alle pasienter med metastaser har 32 % isolerte kolorektale levermetastaser (CRLM). Lokal behandling av CRLM, dvs. reseksjon, ablasjon og/eller stereotaktisk strålebehandling, er det eneste potensielt kurative alternativet. Dessverre har over 75 % av disse pasientene CRLM som (i utgangspunktet) ikke er egnet for slik lokal behandling.

Gjeldende behandling av ikke-opererbar CRLM inkluderer påfølgende linjer med systemisk (kjemo)terapi som tar sikte på å konvertere CRLM fra en ikke-opererbar til en resekerbar eller lokal behandlingsbar tilstand for å forlenge overlevelsen. Konverteringsrater for moderne førstelinjesystemiske kjemoterapeutiske regimer, som beskrevet i flere retrospektive studier med høyt utvalgte pasienter, observeres hos 10-76 % av pasientene, noe som resulterer i en 5-års overlevelse på 33-43 % etter konvertering. Pasienter med progredierende sykdom i førstelinjebehandling tilbys systemisk andrelinjebehandling. Konvertering under annenlinjes systemisk behandling er sjelden og beskrevet hos kun 7-13,5 % av pasientene. Disse pasientene har en dårlig prognose med en median OS på ca. 10-15 måneder. Imidlertid er total overlevelse (OS) for pasienter som gjennomgår lokal behandling etter konvertering på annenlinjes systemisk terapi sammenlignbar med det som observeres etter konvertering på førstelinjes systemisk terapi.

Hepatisk arteriell infusjonspumpe (HAIP) kan levere høydose regional kjemoterapi til CRLM ved å bruke deres unike arterielle blodforsyning. Floxuridin brukes til HAIP-kjemoterapi på grunn av fordelene ved å ha en halveringstid på ti minutter, en 95 % first-pass-effekt og tillate høy intrahepatisk dosering som resulterer i økt levereksponering med en faktor 400, med minimal systemisk eksponering (f.eks. komplikasjoner). Disse spesifikke egenskapene til HAIP kjemoterapi gjør det mulig å kombinere høydose lokal HAIP-terapi med standardbehandling systemisk terapi.

Flere enkeltsenterstudier fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (New York, USA) har vist høye responsrater med HAIP kjemoterapi i kombinasjon med systemisk terapi for uoperabel CRLM. Konvertering til reseksjon av den opprinnelig ikke-opererbare CRLM er observert hos opptil 57 % av kjemo-naive pasienter og hos 20 %-38 % av pasienter med tidligere systemisk terapi behandlet med kombinasjonen HAIP og systemisk terapi. Uavhengig av konvertering, resulterte den kombinerte behandlingen i en median OS på 50,8-76,6 måneder og et 5-års OS på 51,9 % for kjemo-naive pasienter. Median og 5-års OS var henholdsvis 27,7-35 måneder og 27,9 % for pasienter som har vært behandlet med systemisk terapi tidligere.

Selv om disse resultatene er imponerende, kommer de fra et enkelt senter og har ennå ikke blitt bekreftet andre steder. De viktigste årsakene var den teknisk utfordrende kirurgiske prosedyren ved HAIP-implantasjon og behovet for streng overvåking og spesifikk håndtering av HAIP-kjemoterapi som krever et svært dyktig multidisiplinært behandlingsteam.

En studie som undersøker kombinert behandling er nødvendig for å bevise gjennomførbarhet i en multisenter-setting utenfor MSKCC før en multisenter randomisert fase III-studie kan igangsettes i Nederland.

STUDIEDESIGN - Alle kvalifiserte pasienter som signerte informert samtykke (registrering) og oppfyller alle inklusjonskriterier (inkludering) vil gjennomgå kirurgisk HAIP-implantasjon. HAIP-funksjonen evalueres med en perfusjonstest under operasjon og postoperativt før medikamentell behandling startes. Start av kombinert HAIP kjemoterapi og systemisk kjemoterapi er rettet innen 6 uker postoperativt. Kliniske og laboratorieevalueringer og kjemoterapi er planlagt annenhver uke. Responsevalueringer vil bli utført med CT thorax/abdomen og CEA-måling hver 2. HAIP-syklus (hver 4. systemisk kjemoterapi-syklus) under kombinert behandling.

De kombinerte behandlingssyklusene fortsettes inntil sykdomsprogresjon, alvorlig toksisitet, CRLM-konvertering til kirurgisk lokal behandling eller pasientens tilbaketrekking. Etter seponering av HAIP-kjemoterapi er behandling og/eller oppfølging i henhold til standard klinisk praksis.