Hepatisk arteriel infusionspumpe kemoterapi kombineret med systemisk kemoterapi (PUMP-IT) (PUMP-IT)

RATIONALE - Kolorektal cancer (CRC) er den tredjehyppigste cancer med en årlig forekomst på 14.000 patienter i Holland. Af alle patienter med metastaser har 32 % isolerede kolorektale levermetastaser (CRLM). Lokal behandling af CRLM, dvs. resektion, ablation og/eller stereotaktisk strålebehandling, er den eneste potentielt helbredende mulighed. Desværre har over 75 % af disse patienter CRLM, som (i første omgang) ikke er egnet til en sådan lokal behandling.

Nuværende behandling af inoperabel CRLM omfatter efterfølgende linjer af systemisk (kemo)terapi, der sigter mod at omdanne CRLM fra en inoperabel til en resecerbar eller lokal behandlingsbar tilstand for at forlænge overlevelse. Konverteringsrater for moderne førstelinjes systemiske kemoterapeutiske regimer, som beskrevet i flere retrospektive undersøgelser med højt udvalgte patienter, observeres hos 10-76 % af patienterne, hvilket resulterer i en 5-års overlevelse på 33-43 % efter konvertering. Patienter med progressiv sygdom i førstelinjebehandling tilbydes andenlinjes systemisk terapi. Konvertering under andenlinjes systemisk behandling er sjælden og beskrevet hos kun 7-13,5 % af patienterne. Disse patienter har en dårlig prognose med en median OS på cirka 10-15 måneder. Den samlede overlevelse (OS) af patienter, der gennemgår lokal behandling efter konvertering på andenlinjes systemisk terapi er imidlertid sammenlignelig med, hvad der observeres efter konvertering på førstelinjes systemisk terapi.

Hepatisk arteriel infusionspumpe (HAIP) kan levere højdosis regional kemoterapi til CRLM ved hjælp af deres unikke arterielle blodforsyning. Floxuridin bruges til HAIP kemoterapi på grund af fordelene ved at have en halveringstid på ti minutter, en 95 % first-pass effekt og tillade høj intrahepatisk dosering, hvilket resulterer i øget levereksponering med en faktor 400 med minimal systemisk eksponering (f.eks. komplikationer). Disse specifikke egenskaber ved HAIP kemoterapi gør det muligt at kombinere højdosis lokal HAIP terapi med standardbehandling systemisk terapi.

Adskillige enkeltcenterstudier fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (New York, USA) har vist høje responsrater med HAIP kemoterapi i kombination med systemisk terapi for uoperabel CRLM. Konvertering til resektion af den initialt ikke-operable CRLM er blevet observeret hos op til 57 % af kemo-naive patienter og hos 20 %-38 % af patienter med tidligere systemisk terapi behandlet med kombinationen af ​​HAIP og systemisk terapi. Uanset konvertering resulterede den kombinerede behandling i en median OS på 50,8-76,6 måneder og et 5-årigt OS på 51,9 % for kemo-naive patienter. Medianen og 5-års OS var henholdsvis 27,7-35 måneder og 27,9 % for patienter, der tidligere har været behandlet med systemisk terapi.

Selvom disse resultater er imponerende, kommer de fra et enkelt center og er endnu ikke blevet bekræftet andre steder. De vigtigste årsager var den teknisk udfordrende kirurgiske procedure ved HAIP-implantation og behovet for stringent overvågning og specifik håndtering af HAIP-kemoterapi, hvilket kræver et højt kvalificeret multidisciplinært behandlingsteam.

En undersøgelse, der undersøger kombineret behandling, er påkrævet for at bevise gennemførlighed i et multicentermiljø uden for MSKCC, før et multicenter randomiseret fase III-forsøg kan påbegyndes i Holland.

UNDERSØGELSESDESIGN - Alle kvalificerede patienter, der har underskrevet informeret samtykke (registrering) og opfylder alle inklusionskriterier (inklusion), vil gennemgå kirurgisk HAIP-implantation. HAIP-funktionen evalueres med en perfusionstest under operationen og postoperativt, inden lægemiddelbehandling påbegyndes. Start af kombineret HAIP kemoterapi og systemisk kemoterapi tilstræbes inden for 6 uger postoperativt. Kliniske og laboratoriemæssige evalueringer og administration af kemoterapi er planlagt hver anden uge. Responsevalueringer vil blive udført med CT thorax/abdomen og CEA-måling hver 2. HAIP-cyklus (hver 4 systemisk kemoterapicyklus) under kombineret behandling.

De kombinerede behandlingscyklusser fortsættes indtil sygdomsprogression, alvorlig toksicitet, CRLM-konvertering til kirurgisk lokal behandling eller patienters tilbagetrækning. Efter seponering af HAIP kemoterapi er behandling og/eller opfølgning i overensstemmelse med standard klinisk praksis.