Copanlisib Plus Venetoclax v R/R DLBCL

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená diagnóza DLBCL podle klasifikace WHO z roku 2016. Pacienti s B-buněčným lymfomem vysokého stupně s translokacemi MYC a BCL-2 a/nebo BCL-6 jsou způsobilí
• Relaps po autologní transplantaci kmenových buněk nebo terapii T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR) nebo není kandidátem na tyto terapie
• Ochota podstoupit biopsii před léčbou. Pokud se považuje za nebezpečné pokračovat v biopsii, mohou být po projednání s PI použity archivní vzorky tkáně. Archivní vzorky provedené do 90 dnů a bez intervenující terapie jsou rovněž přijatelné, pokud splňují kritéria uvedená v laboratorní příručce.
• Stav výkonu ECOG < 2
• Věk ≥ 18 let

• Pacienti musí při screeningu splňovat následující hematologická kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1000 buněk/mm3 (0,5 x 109/l), bez použití růstového faktoru bílých krvinek po dobu nejméně 7 dnů před screeningem.
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000 buněk/mm3 (75 x 109/l) nebo ≥ 50 000 buněk/mm3 (50 x 109/l, je-li prokázané onemocnění kostní dřeně), bez transfuze krevních destiček do 7 dnů od screeningu
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl, bez krevní transfuze do 7 dnů od screeningu
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN u pacientů s postižením jater lymfomem)
• Lipáza ≤ 1,5 x ULN
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem, pacienty s cholestázou způsobenou kompresivními adenopatiemi jaterního hilu nebo dokumentovaným postižením jater nebo s obstrukcí žlučových cest v důsledku lymfomu)
• Přiměřená funkce ledvin definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (podle Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem formuláře informovaného souhlasu a 6 měsíců pro WOCBP a pro muže po posledním podání studijní léčby. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu nepřetržitých 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce, např. nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), oboustranná okluze vejcovodů, vasektomie partnera, použití dvou forem antikoncepce a sexuální abstinence. Používání kondomů mužskými pacienty je vyžadováno, pokud partnerka není trvale sterilní.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají léčbu rakoviny (tj. chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, biologickou léčbu, hormonální terapii, operaci a/nebo embolizaci nádoru) během 2 týdnů od cyklu 1/den 1 s následujícími výjimkami:

  • Omezené paliativní záření je povoleno, pokud je dokončeno > 1 týden C1D1
  • Do C1D1 je povolena systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu.
• Chronická systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu.

• Anamnéza jiných malignit, kromě:

  • Malignita léčená lékařsky nebo chirurgicky s léčebným záměrem a bez známé aktivní nemoci po dobu ≥ 2 let před první dávkou studovaného léku
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
  • Lokalizovaný karcinom prostaty a karcinom prostaty s nízkým rizikem při aktivním sledování
• Do tří měsíců od autologní transplantace kmenových buněk v době zahájení studijní léčby
• Do šesti měsíců od alogenní transplantace kmenových buněk v době zahájení studijní léčby nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli vyžadující systémovou léčbu nebo profylaxi do 6 týdnů od zahájení studijní léčby
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami jakéhokoli druhu <4 týdny před první dávkou studovaného léku
• Anamnéza nebo aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi
• Nedávná infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik, která byla dokončena ≤ 7 dní před první dávkou studovaného léku, nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce
• Pacienti s pokračujícím užíváním profylaktických antibiotik jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz o aktivní infekci a antibiotikum není zahrnuto na seznamu zakázaných léků
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 3 měsíců před zařazením
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HIV do 28 dnů před zahájením studie s použitím krevního testu na HIV podle místních předpisů.
• Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie. Pacienti pozitivní na HBsAg nebo HBcAb budou způsobilí, pokud budou negativní na HBV-DNA, tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu. Pacienti pozitivní na protilátky anti-HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-RNA.
• CMV PCR pozitivní na začátku
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu při nepřiměřeném riziku
• nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací
• Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, které aktuálně ovlivňují absorpci, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná obstrukce střev
• Anamnéza nebo souběžný stav intersticiálního plicního onemocnění jakékoli závažnosti a/nebo vážně narušená funkce plic (podle posouzení zkoušejícího)
• Souběžná diagnóza feochromocytomu
• Kojící nebo těhotná. Ženy ve fertilním věku si musí nechat provést těhotenský test maximálně 7 dní před zahájením léčby a negativní výsledek musí být zdokumentován
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné protirakovinné studijní látky
• Známé lymfomatózní postižení centrálního nervového systému
• Záchvatová porucha vyžadující léky
• Pacienti, kteří potřebují warfarin nebo jiné antagonisty vitaminu K k antikoagulaci (jiná antikoagulancia jsou povolena po konzultaci s celkovým vedoucím studie).
• Současné podávání léků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, substrátů CYP3A s NTI a inhibitory P-gp, užívaných do 7 dnů od zahájení studijní léčby.
• Bylinné léky vyloučeny do 7 dnů od zahájení studijní léčby
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální léčbu
• Diabetes mellitus 1. nebo 2. typu s HbA1c > 8,5 %
• Známá přecitlivělost na kterékoli z testovaných léků, testovaných tříd léků nebo pomocných látek ve formulaci