Copanlisib Plus Venetoclax R/R DLBCL-ben

Bevételi kritériumok:

• A DLBCL megerősített diagnózisa a WHO 2016-os osztályozása szerint. A magas fokú B-sejtes limfómában szenvedő, MYC és BCL-2 és/vagy BCL-6 transzlokációval rendelkező betegek jogosultak
• Kiújult autológ őssejt-transzplantáció vagy kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejt terápia után, vagy nem jelöltek ezekre a terápiákra
• Hajlandóság a kezelés előtti biopsziára. Ha úgy ítélik meg, hogy a biopszia folytatása nem biztonságos, a PI-vel folytatott megbeszélést követően archivált szövetmintákat lehet használni. A 90 napon belül, közbeiktatott terápia nélkül végzett archivált minták is elfogadhatók, ha megfelelnek a laboratóriumi kézikönyvben meghatározott kritériumoknak.
• ECOG teljesítményállapot < 2
• Életkor ≥ 18 év

• A betegeknek a következő hematológiai kritériumoknak kell megfelelniük a szűrés során:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1000 sejt/mm3 (0,5 x 109/L), fehérvérsejt növekedési faktor alkalmazása nélkül legalább 7 napig a szűrés előtt.
  • Thrombocytaszám ≥75 000 sejt/mm3 (75 x 109/L) vagy ≥50 000 sejt/mm3 (50 x 109/l, ha dokumentált csontvelő-betegség), vérlemezke-transzfúzió nélkül a szűrést követő 7 napon belül
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl, vérátömlesztés nélkül a szűrést követő 7 napon belül
• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN limfóma által érintett betegeknél)
• Lipáz ≤ 1,5 x ULN
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél, a hepatikus nyálkahártya kompressziós adenopátiája vagy dokumentált májérintettsége miatt epehólyagban szenvedő betegeknél, vagy limfóma okozta epeelzáródás esetén)
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin-clearance (Cockroft-Gault szerint) ≥ 50 ml/perc
• A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásában, amikor szexuálisan aktívak. Ez a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása és a WOCBP esetében, valamint a férfiak esetében a vizsgálati kezelés utolsó beadását követő 6 hónap közötti időszakra vonatkozik. A nőt fogamzóképesnek, azaz termékenynek tekintik a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik, de nem kizárólagosan, a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali petefészek-eltávolítás. Menstruáció utáni állapotnak minősül, ha alternatív orvosi ok nélkül 12 hónapig folyamatosan nem menstruál. A posztmenopauzális tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint használható a menopauza utáni állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát. A vizsgálót vagy egy kijelölt munkatársat fel kell kérni, hogy adjon tanácsot a páciensnek, hogyan érhet el rendkívül hatékony születésszabályozást, pl. méhen belüli eszköz (IUD), méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner, kétféle fogamzásgátlás alkalmazása és szexuális absztinencia. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk, kivéve, ha a női partner tartósan steril.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Az 1. ciklust/1. napot követő 2 héten belül rákterápiában (azaz kemoterápiában, sugárterápiában, immunterápiában, biológiai terápiában, hormonterápiában, műtéten és/vagy tumorembóliáson) részesülő betegek, az alábbi kivételekkel:

  • Korlátozott palliatív besugárzás megengedett, ha a C1D1 1 hétnél hosszabb ideig fejeződött be
  • A szisztémás kortikoszteroid terápia napi 15 mg-nál nagyobb prednizon dózissal megengedett a C1D1-ig.
• Krónikus szisztémás kortikoszteroid terápia 15 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi adaggal.

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal orvosilag vagy sebészetileg kezelt rosszindulatú daganat, amelynél a vizsgált gyógyszer első adagja előtt legalább 2 évig nem volt ismert aktív betegség
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
  • Lokalizált prosztatarák és alacsony kockázatú prosztatarák aktív felügyelet mellett
• Az autológ őssejt-transzplantációt követő három hónapon belül a vizsgálati kezelés megkezdésekor
• Az allogén őssejt-transzplantációt követő hat hónapon belül a vizsgálati kezelés megkezdésekor vagy szisztémás kezelést vagy profilaxist igénylő aktív graft vs. host betegség a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 héten belül
• Bármilyen élő, legyengített vakcinával beoltva <4 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• A kórtörténetben szereplő vagy aktív autoimmun betegség, amely szisztémás immunszuppressziót igényel
• Intravénás antibiotikumot igénylő közelmúltbeli fertőzés, amelyet ≤7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt fejeztek be, vagy bármilyen kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzés
• Folyamatosan profilaktikus antibiotikumokat szedő betegek mindaddig jogosultak erre, amíg nincs bizonyíték aktív fertőzésre, és az antibiotikum nem szerepel a tiltott gyógyszerek listáján.
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 3 hónapon belül
• Az emberi immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert története. Minden beteget HIV-szűrésnek kell alávetni legkésőbb 28 nappal a vizsgált gyógyszer megkezdése előtt HIV-vérvizsgálattal a helyi előírásoknak megfelelően.
• Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV). Minden beteget HBV- és HCV-szűrésnek kell alávetni legkésőbb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. A HBsAg-ra vagy HBcAb-ra pozitív betegek akkor lesznek jogosultak, ha negatívak a HBV-DNS-re, ezeknek a betegeknek profilaktikus vírusellenes kezelésben kell részesülniük. Az anti-HCV antitestre pozitív betegek akkor lesznek alkalmasak, ha HCV-RNS-re negatívak.
• CMV PCR pozitív az alapvonalon
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri zavar, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlan kockázattal veszélyeztetheti az alany biztonságát
• Nem kontrollált aritmia vagy 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint; vagy szívinfarktus, instabil angina vagy akut koszorúér-szindróma a kórelőzményében a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
• Nem tudja lenyelni a kapszulákat vagy felszívódási zavar, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, amely jelenleg befolyásolja a felszívódást, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy colitis ulcerosa, vagy részleges vagy teljes bélelzáródás
• Bármilyen súlyosságú intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy egyidejű állapotában és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkcióban (a vizsgáló megítélése szerint)
• A pheochromocytoma egyidejű diagnózisa
• Szoptató vagy terhes. Fogamzóképes korú nőknek terhességi tesztet kell végezniük a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal, és a negatív eredményt dokumentálni kell.
• Bármilyen más rákellenes vizsgálati szert kapó betegek
• A központi idegrendszer ismert limfómás érintettsége
• Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavar
• Azok a betegek, akiknek warfarinra vagy más K-vitamin-antagonistára van szükségük véralvadásgátlás céljából (más véralvadásgátló szerek a teljes vizsgálati vezetővel folytatott konzultációt követően megengedettek).
• Olyan gyógyszerek vagy élelmiszerek egyidejű alkalmazása, amelyek erősen gátolják vagy indukálják a CYP3A-t, a CYP3A szubsztrátokat NTI-vel és a P-gp inhibitorokkal a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül.
• A növényi gyógyszereket a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül kizárták
• Az optimális orvosi kezelés ellenére kontrollálatlan artériás hipertónia
• 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitus 8,5% feletti HbA1c-vel
• Ismert túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel, vizsgált gyógyszercsoporttal vagy a készítmény segédanyagával szemben