Copanlisib plus Venetoclax bei R/R DLBCL

Einschlusskriterien:

• Eine bestätigte Diagnose von DLBCL gemäß der WHO-Klassifikation von 2016. Patienten mit hochgradigem B-Zell-Lymphom mit Translokationen von MYC und BCL-2 und/oder BCL-6 sind geeignet
• Rückfall nach autologer Stammzelltransplantation oder chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie oder kein Kandidat für diese Therapien
• Bereitschaft, sich einer Vorbehandlungsbiopsie zu unterziehen. Wenn es als unsicher erachtet wird, mit der Biopsie fortzufahren, können nach Rücksprache mit dem PI archivierte Gewebeproben verwendet werden. Archivproben, die innerhalb von 90 Tagen und ohne dazwischenliegende Therapie durchgeführt wurden, sind ebenfalls akzeptabel, wenn sie die im Laborhandbuch angegebenen Kriterien erfüllen.
• ECOG-Leistungsstatus < 2
• Alter ≥ 18 Jahre

• Die Patienten müssen beim Screening die folgenden hämatologischen Kriterien erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000 Zellen/mm3 (0,5 x 109/L), ohne Verwendung von Wachstumsfaktoren für weiße Blutkörperchen für mindestens 7 Tage vor dem Screening.
  • Thrombozytenzahl ≥75.000 Zellen/mm3 (75 x 109/l) oder ≥50.000 Zellen/mm3 (50 x 109/l bei dokumentierter Erkrankungsbeteiligung des Knochenmarks), ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening
  • Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl, ohne Bluttransfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom)
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom, Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leberhilus oder dokumentierter Leberbeteiligung oder mit Gallengangsobstruktion aufgrund eines Lymphoms)
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (nach Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütung anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und 6 Monate für WOCBP und für Männer nach der letzten Gabe des Studienmedikaments. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ununterbrochene 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann, z. Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie des Partners, Verwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft unfruchtbar.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1/Tag 1 eine Krebstherapie (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Operation und/oder Tumorembolisation) erhalten, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Begrenzte palliative Bestrahlung ist zulässig, wenn C1D1 > 1 Woche abgeschlossen ist
  • Eine systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison ist bis C1D1 erlaubt.
• Chronische systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent.

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Medizinisch oder chirurgisch behandelte Malignität mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung, die ≥2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorhanden war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Lokalisierter Prostatakrebs und Prostatakrebs mit niedrigem Risiko bei aktiver Überwachung
• Innerhalb von drei Monaten nach autologer Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung
• Innerhalb von sechs Monaten nach allogener Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung oder aktive Graft-versus-Host-Erkrankung, die eine systemische Behandlung oder Prophylaxe erfordert, innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen jeglicher Art <4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert
• Kürzliche Infektion, die intravenöse Antibiotika erforderte und ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde, oder eine unkontrollierte aktive systemische Infektion
• Patienten mit laufender Anwendung von prophylaktischen Antibiotika sind förderfähig, solange es keine Hinweise auf eine aktive Infektion gibt und das Antibiotikum nicht auf der Liste der verbotenen Medikamente steht
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit einem Bluttest auf HIV gemäß den örtlichen Vorschriften auf HIV untersucht werden.
• Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments auf HBV und HCV untersucht werden. HBsAg- oder HBcAb-positive Patienten kommen in Frage, wenn sie HBV-DNA-negativ sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind.
• CMV-PCR-positiv zu Studienbeginn
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden bei übermäßigem Risiko gefährden könnte
• Unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, die derzeit die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt)
• Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
• Stillend oder schwanger. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis dokumentiert werden
• Patienten, die andere Anti-Krebs-Studienmittel erhalten
• Bekannte lymphomatöse Beteiligung des Zentralnervensystems
• Anfallsleiden, das Medikamente erfordert
• Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation benötigen (andere Antikoagulanzien sind nach Rücksprache mit dem gesamten Studienleiter erlaubt).
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A, CYP3A-Substraten mit NTI und P-gp-Inhibitoren sind, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eingenommen werden.
• Pflanzliche Medikamente innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung ausgeschlossen
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 mit einem HbA1c > 8,5 %
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Testarzneimittel, Testarzneimittelklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung