Copanlisib Plus Venetoklaks w R/R DLBCL

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone rozpoznanie DLBCL według klasyfikacji WHO z 2016 roku. Pacjenci z chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z translokacją MYC i BCL-2 i/lub BCL-6 kwalifikują się
• Nawrót choroby po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych lub terapii chimerycznym receptorem antygenu (CAR) komórkami T lub nie jest kandydatem do tych terapii
• Gotowość do poddania się biopsji przed leczeniem. Jeśli wykonanie biopsji zostanie uznane za niebezpieczne, po omówieniu z lekarzem prowadzącym można wykorzystać archiwalne próbki tkanek. Próbki archiwalne wykonane w ciągu 90 dni i bez terapii interwencyjnej są również dopuszczalne, jeśli spełniają kryteria określone w instrukcji laboratoryjnej.
• Stan sprawności wg ECOG < 2
• Wiek ≥ 18 lat

• Podczas badań przesiewowych pacjenci muszą spełniać następujące kryteria hematologiczne:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000 komórek/mm3 (0,5 x 109/l), bez stosowania czynnika wzrostu krwinek białych przez co najmniej 7 dni przed badaniem przesiewowym.
  • Liczba płytek krwi ≥75 000 komórek/mm3 (75 x 109/l) lub ≥50 000 komórek/mm3 (50 x 109/l, jeśli udokumentowano zajęcie szpiku kostnego przez chorobę), bez transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni od skriningu
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dl, bez transfuzji krwi w ciągu 7 dni od skriningu
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby przez chłoniaka)
• Lipaza ≤ 1,5 x GGN
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN (< 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta, pacjentów z cholestazą spowodowaną kompresyjną adenopatią wnęki wątroby lub udokumentowanym zajęciem wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych spowodowaną chłoniakiem)
• Odpowiednia czynność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny (wg Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu między podpisaniem formularza świadomej zgody i 6 miesięcy w przypadku WOCBP oraz mężczyzn po ostatnim podaniu badanego leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez nieprzerwane 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną antykoncepcję, np. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii, stosowanie dwóch form antykoncepcji i abstynencja seksualna. Stosowanie prezerwatyw przez pacjentów płci męskiej jest wymagane, chyba że partnerka jest trwale bezpłodna.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący terapię przeciwnowotworową (tj. chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, zabieg chirurgiczny i/lub embolizację guza) w ciągu 2 tygodni od cyklu 1/dnia 1 z następującymi wyjątkami:

  • Ograniczona radioterapia paliatywna jest dozwolona, ​​jeśli ukończono > 1 tydzień C1D1
  • Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dawce dobowej większej niż 15 mg prednizonu jest dozwolona do C1D1.
• Przewlekła ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dawce dobowej większej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej.

• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony medycznie lub chirurgicznie z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
  • Zlokalizowany rak prostaty i rak prostaty niskiego ryzyka w aktywnym nadzorze
• W ciągu trzech miesięcy od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• W ciągu sześciu miesięcy od allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub profilaktyki w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami dowolnego rodzaju <4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Historia lub aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji
• Niedawna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, która została zakończona ≤7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa
• Pacjenci stale stosujący profilaktycznie antybiotyki kwalifikują się, o ile nie ma dowodów na aktywną infekcję, a antybiotyk nie znajduje się na liście leków zabronionych
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa HIV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku za pomocą badania krwi na obecność wirusa HIV zgodnie z lokalnymi przepisami.
• Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg lub HBcAb będą kwalifikować się, jeśli są ujemni w kierunku HBV-DNA, ci pacjenci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność HCV-RNA.
• CMV PCR dodatni na początku badania
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika z nadmiernym ryzykiem
• niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Niemożność połykania kapsułek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego obecnie wpływająca na wchłanianie, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc (w ocenie badacza)
• Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego
• Karmiących lub w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wcześniej wykonać test ciążowy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki przeciwnowotworowe
• Znane zajęcie chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego
• Zaburzenie napadowe wymagające leczenia
• Pacjenci wymagający warfaryny lub innych antagonistów witaminy K do antykoagulacji (inne antykoagulanty są dozwolone po konsultacji z kierownikiem całego badania).
• Jednoczesne podawanie leków lub pokarmów, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A, substratów CYP3A z NTI oraz inhibitorów P-gp, przyjmowanych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.
• Leki ziołowe wyłączone w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego
• Cukrzyca typu 1 lub 2 z HbA1c > 8,5%
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie