Копанлисиб плюс венетоклакс при Р/Р ДВККЛ

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз ДВККЛ по классификации ВОЗ 2016 г. Пациенты с B-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности с транслокациями MYC и BCL-2 и/или BCL-6 имеют право на участие.
• Рецидив после аутологичной трансплантации стволовых клеток или терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) или не является кандидатом для этих методов лечения
• Готовность пройти предварительную биопсию. Если проведение биопсии считается небезопасным, можно использовать архивные образцы тканей после обсуждения с ИП. Архивные образцы, взятые в течение 90 дней и без вмешательства в терапию, также приемлемы, если они соответствуют критериям, указанным в лабораторном руководстве.
• Статус производительности ECOG < 2
• Возраст ≥ 18 лет

• Пациенты должны соответствовать следующим гематологическим критериям при скрининге:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000 клеток/мм3 (0,5 x 109/л) без использования фактора роста лейкоцитов в течение как минимум 7 дней до скрининга.
  • Количество тромбоцитов ≥75 000 клеток/мм3 (75 x 109/л) или ≥50 000 клеток/мм3 (50 x 109/л, если подтверждено поражение костного мозга) без переливания тромбоцитов в течение 7 дней после скрининга
  • Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл, без переливания крови в течение 7 дней после скрининга
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для пациентов с поражением печени лимфомой)
• Липаза ≤ 1,5 х ВГН
• Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (< 3 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера, пациентов с холестазом из-за компрессионных аденопатий ворот печени или документально подтвержденного поражения печени или с обструкцией желчевыводящих путей из-за лимфомы)
• Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x ВГН или клиренсом креатинина (по Кокрофту-Голту) ≥ 50 мл/мин.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании эффективных методов контрацепции при активной половой жизни. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и 6 месяцами для WOCBP и для мужчин после последнего введения исследуемого препарата. Женщина считается детородной, т. е. детородной, после менархе и до постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью, т.е. внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная система, высвобождающая гормоны (ВМС), двусторонняя закупорка маточных труб, вазэктомия партнера, использование двух форм контроля над рождаемостью и половое воздержание. Использование презервативов пациентами мужского пола требуется, за исключением случаев, когда партнерша постоянно бесплодна.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие лечение рака (например, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию, гормональную терапию, хирургическое вмешательство и/или эмболизацию опухоли) в течение 2 недель цикла 1/день 1, за следующими исключениями:

  • Ограниченное паллиативное облучение разрешено, если завершено > 1 недели C1D1
  • Системная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг разрешена до C1D1.
• Длительная системная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг или эквивалента.

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное медикаментозно или хирургическим путем с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
  • Локализованный рак предстательной железы и рак предстательной железы низкого риска при активном наблюдении
• В течение трех месяцев после аутологичной трансплантации стволовых клеток на момент начала исследуемого лечения
• В течение шести месяцев после аллогенной трансплантации стволовых клеток во время начала исследуемого лечения или активного заболевания «трансплантат против хозяина», требующего системного лечения или профилактики в течение 6 недель после начала исследуемого лечения
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами любого типа менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата
• История или активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии
• Недавняя инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, которая была завершена ≤7 дней до первой дозы исследуемого препарата, или любая неконтролируемая активная системная инфекция
• Пациенты с продолжающимся профилактическим приемом антибиотиков имеют право на участие, если нет признаков активной инфекции и антибиотик не включен в список запрещенных лекарств.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 3 месяцев до включения в исследование
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Все пациенты должны пройти скрининг на ВИЧ не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием анализа крови на ВИЧ в соответствии с местным законодательством.
• Гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Пациенты с положительным результатом на HBsAg или HBcAb будут иметь право на участие, если они отрицательны на ДНК HBV, эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они будут отрицательными в отношении РНК ВГС.
• ЦМВ-ПЦР положительный на исходном уровне
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта с неоправданным риском.
• Неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до рандомизации
• Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, в настоящее время влияющая на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость
• История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких (по оценке исследователя)
• Параллельный диагноз феохромоцитомы
• Кормящие или беременные. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые противораковые агенты
• Известное лимфоматозное поражение центральной нервной системы
• Судорожное расстройство, требующее медикаментозного лечения
• Пациенты, которым требуется варфарин или другие антагонисты витамина К для антикоагулянтной терапии (другие антикоагулянты разрешены после консультации с научным руководителем).
• Одновременный прием лекарств или пищевых продуктов, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, субстратов CYP3A с NTI и ингибиторами P-gp, принимаемых в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
• Травяные препараты исключены в течение 7 дней после начала исследуемого лечения
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
• Сахарный диабет 1 или 2 типа с уровнем HbA1c > 8,5%
• Известная гиперчувствительность к любому из испытуемых препаратов, классов испытуемых препаратов или вспомогательных веществ в составе.