Copanlisib Plus Venetoclax in R/R DLBCL

Inclusiecriteria:

• Een bevestigde diagnose van DLBCL volgens de WHO-classificatie van 2016. Patiënten met hooggradig B-cellymfoom met translocaties van MYC en BCL-2 en/of BCL-6 komen in aanmerking
• Teruggevallen na autologe stamceltransplantatie of chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie of geen kandidaat voor deze therapieën
• Bereidheid tot het ondergaan van een biopsie voorafgaand aan de behandeling. Als het onveilig wordt geacht om door te gaan met een biopsie, kunnen na overleg met de PI gearchiveerde weefselmonsters worden gebruikt. Archiefmonsters die binnen 90 dagen en zonder tussenliggende therapie zijn uitgevoerd, zijn ook acceptabel als ze voldoen aan de criteria zoals gespecificeerd in de laboratoriumhandleiding.
• ECOG-prestatiestatus < 2
• Leeftijd ≥ 18 jaar

• Patiënten moeten bij de screening aan de volgende hematologische criteria voldoen:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000 cellen/mm3 (0,5 x 109/l), zonder gebruik van wittebloedcelgroeifactor gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de screening.
  • Aantal bloedplaatjes ≥75.000 cellen/mm3 (75 x 109/l) of ≥50.000 cellen/mm3 (50 x 109/l indien gedocumenteerde ziektebetrokkenheid van het beenmerg), zonder bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen na screening
  • Hemoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL, zonder bloedtransfusie binnen 7 dagen na screening
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid door lymfoom)
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert, patiënten met cholestase als gevolg van compressie-adenopathieën van de leverhilus of gedocumenteerde leverbetrokkenheid of met galwegobstructie als gevolg van lymfoom)
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring (volgens Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode tussen ondertekening van het toestemmingsformulier en 6 maanden voor WOCBP en voor mannen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 onafgebroken maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptie kan worden bereikt, b.v. intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner, gebruik van twee vormen van anticonceptie en seksuele onthouding. Het gebruik van condooms door mannelijke patiënten is verplicht, tenzij de vrouwelijke partner permanent onvruchtbaar is.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die kankertherapie krijgen (d.w.z. chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormonale therapie, chirurgie en/of tumorembolisatie) binnen 2 weken na cyclus 1/dag 1 met de volgende uitzonderingen:

  • Beperkte palliatieve bestraling is toegestaan ​​indien voltooid > 1 week C1D1
  • Systemische corticosteroïdtherapie met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison is toegestaan ​​tot C1D1.
• Chronische systemische behandeling met corticosteroïden bij een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent.

• Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

  • Maligniteit medisch of chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
  • Gelokaliseerde prostaatkanker en prostaatkanker met een laag risico op actief toezicht
• Binnen drie maanden na autologe stamceltransplantatie bij aanvang van de studiebehandeling
• Binnen zes maanden na allogene stamceltransplantatie bij aanvang van de onderzoeksbehandeling of actieve graft-versus-hostziekte die systemische behandeling of profylaxe vereist binnen 6 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins van welke soort dan ook <4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis van of actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie vereist
• Recente infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig was en die ≤7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voltooid was, of een ongecontroleerde actieve systemische infectie
• Patiënten die doorlopend profylactische antibiotica gebruiken, komen in aanmerking zolang er geen bewijs is van actieve infectie en het antibioticum niet op de lijst met verboden medicijnen staat
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. De ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiemedicatie worden gescreend op hiv door middel van een bloedtest op hiv volgens de lokale regelgeving.
• Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie. Patiënten die positief zijn voor HBsAg of HBcAb komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA. Deze patiënten dienen profylactische antivirale therapie te krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA.
• CMV PCR positief bij aanvang
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen
• Ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Niet in staat om capsules door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm die momenteel de absorptie beïnvloedt, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie
• Geschiedenis van of gelijktijdige toestand van interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
• Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
• Borstvoeding gevend of zwanger. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten maximaal 7 dagen voor aanvang van de behandeling een zwangerschapstest laten uitvoeren en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd
• Patiënten die andere geneesmiddelen voor kankeronderzoek krijgen
• Bekende lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Convulsiestoornis waarvoor medicatie nodig is
• Patiënten die warfarine of andere vitamine K-antagonisten nodig hebben voor antistolling (andere antistollingsmiddelen zijn toegestaan ​​na overleg met de algemeen studievoorzitter).
• Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A, CYP3A-substraten met NTI en P-gp-remmers, ingenomen binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
• Kruidengeneesmiddelen uitgesloten binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimaal medisch beheer
• Diabetes mellitus type 1 of type 2 met een HbA1c > 8,5%
• Bekende overgevoeligheid voor een van de testgeneesmiddelen, testgeneesmiddelklassen of hulpstoffen in de formulering