Copanlisib Plus Venetoclax in R/R DLBCL

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi confermata di DLBCL secondo la classificazione dell'OMS del 2016. Sono ammissibili i pazienti con linfoma a cellule B di alto grado con traslocazioni di MYC e BCL-2 e/o BCL-6
• Ricaduta dopo trapianto autologo di cellule staminali o terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) o non candidata a queste terapie
• Disponibilità a sottoporsi a una biopsia pre-trattamento. Se considerato pericoloso procedere con la biopsia, i campioni di tessuto archiviati possono essere utilizzati dopo averne discusso con il PI. Sono accettabili anche i campioni di archivio eseguiti entro 90 giorni e senza intervento terapeutico se soddisfano i criteri specificati nel manuale di laboratorio.
• Stato delle prestazioni ECOG < 2
• Età ≥ 18 anni

• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri ematologici allo screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000 cellule/mm3 (0,5 x 109/L), senza utilizzo di fattori di crescita dei globuli bianchi per almeno 7 giorni prima dello screening.
  • Conta piastrinica ≥75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L) o ≥50.000 cellule/mm3 (50 x 109/L se interessamento documentato della malattia del midollo osseo), senza trasfusione di piastrine entro 7 giorni dallo screening
  • Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL, senza trasfusione di sangue entro 7 giorni dallo screening
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con coinvolgimento epatico da linfoma)
• Lipasi ≤ 1,5 x ULN
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert, pazienti con colestasi dovuta ad adenopatie compressive dell'ilo epatico o coinvolgimento epatico documentato o con ostruzione biliare dovuta a linfoma)
• Funzionalità renale adeguata definita da creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina (secondo Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Questo vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 6 mesi per WOCBP e per gli uomini dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace, ad es. dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato, uso di due forme di controllo delle nascite e astinenza sessuale. L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, intervento chirurgico e/o embolizzazione del tumore) entro 2 settimane dal Ciclo 1/Giorno 1 con le seguenti eccezioni:

  • Le radiazioni palliative limitate sono consentite se completate > 1 settimana di C1D1
  • La terapia con corticosteroidi sistemici a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone è consentita fino a C1D1.
• Terapia sistemica cronica con corticosteroidi a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente.

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata medicamente o chirurgicamente con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥2 anni prima della prima dose del farmaco in studio
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma prostatico localizzato e carcinoma prostatico a basso rischio sotto sorveglianza attiva
• Entro tre mesi dal trapianto autologo di cellule staminali al momento dell'inizio del trattamento in studio
• Entro sei mesi dal trapianto di cellule staminali allogeniche al momento dell'inizio del trattamento in studio o malattia del trapianto contro l'ospite attiva che richiede trattamento sistemico o profilassi entro 6 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati di qualsiasi tipo <4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Storia di o malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica
• Infezione recente che richiede antibiotici per via endovenosa completata ≤7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata
• I pazienti con uso continuativo di antibiotici profilattici sono ammissibili purché non vi siano prove di infezione attiva e l'antibiotico non sia incluso nell'elenco dei farmaci proibiti
• Disturbi emorragici noti (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 3 mesi prima dell'arruolamento
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HIV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando un esame del sangue per l'HIV secondo le normative locali.
• Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. I pazienti positivi per HBsAg o HBcAb saranno eleggibili se sono negativi per HBV-DNA, questi pazienti dovrebbero ricevere una terapia antivirale profilattica. I pazienti positivi per anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per HCV-RNA.
• CMV PCR positivo al basale
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto a rischio eccessivo
• Aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che attualmente ne influenza l'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa
• Anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore)
• Diagnosi concomitante di feocromocitoma
• Allattamento o gravidanza. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato
• Pazienti che ricevono qualsiasi altro agente antitumorale in studio
• Coinvolgimento linfomatoso noto del sistema nervoso centrale
• Disturbo convulsivo che richiede farmaci
• Pazienti che richiedono warfarin o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione (altri anticoagulanti sono consentiti previa consultazione con il presidente dello studio generale).
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A, substrati del CYP3A con NTI e inibitori della P-gp assunti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
• Farmaci a base di erbe esclusi entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale
• Diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 con HbA1c > 8,5%
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci testati, classi di farmaci testati o eccipienti nella formulazione