Copanlisib más venetoclax en R/R DLBCL

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico confirmado de LDCBG según la clasificación de la OMS de 2016. Los pacientes con linfoma de células B de alto grado con translocaciones de MYC y BCL-2 y/o BCL-6 son elegibles
• Recayó después de un trasplante autólogo de células madre o terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) o no es candidato para estas terapias
• Disposición a someterse a una biopsia previa al tratamiento. Si se considera que no es seguro proceder con la biopsia, se pueden utilizar muestras de tejido de archivo después de discutirlo con el IP. Las muestras de archivo realizadas dentro de los 90 días y sin terapia intermedia también son aceptables si cumplen con los criterios especificados en el manual de laboratorio.
• Estado funcional ECOG < 2
• Edad ≥ 18 años

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios hematológicos en la selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/mm3 (0,5 x 109/L), sin uso de factor de crecimiento de glóbulos blancos durante al menos 7 días antes de la selección.
  • Recuento de plaquetas ≥75 000 células/mm3 (75 x 109/L) o ≥50 000 células/mm3 (50 x 109/L si se documenta compromiso de la médula ósea), sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días previos a la selección
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL, sin transfusión de sangre dentro de los 7 días previos a la selección
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para pacientes con afectación hepática por linfoma)
• Lipasa ≤ 1,5 x LSN
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert, pacientes con colestasis por adenopatías compresivas del hilio hepático o compromiso hepático documentado o con obstrucción biliar por linfoma)
• Función renal adecuada definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina (por Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 6 meses para WOCBP y para hombres después de la última administración del tratamiento del estudio. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje al paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo, p. dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (IUS), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada, uso de dos formas de control de la natalidad y abstinencia sexual. Se requiere el uso de condones por parte de pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben terapia contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirugía y/o embolización tumoral) dentro de las 2 semanas del Ciclo 1/Día 1 con las siguientes excepciones:

  • Se permite radiación paliativa limitada si se completa > 1 semana de C1D1
  • Se permite la terapia con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona hasta C1D1.
• Tratamiento crónico con corticoides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada médica o quirúrgicamente con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Cáncer de próstata localizado y cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
• Dentro de los tres meses posteriores al trasplante autólogo de células madre al momento de comenzar el tratamiento del estudio
• Dentro de los seis meses posteriores al trasplante alogénico de células madre al momento de comenzar el tratamiento del estudio o enfermedad de injerto contra huésped activa que requiera tratamiento sistémico o profilaxis dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas de cualquier tipo <4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Historia o enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica
• Infección reciente que requirió antibióticos intravenosos que se completó ≤7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier infección sistémica activa no controlada
• Los pacientes con uso continuo de antibióticos profilácticos son elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa y el antibiótico no esté incluido en la lista de medicamentos prohibidos.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 3 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Todos los pacientes deben someterse a una prueba de detección del VIH hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio mediante un análisis de sangre para el VIH de acuerdo con las reglamentaciones locales.
• Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes del inicio del fármaco del estudio. Los pacientes positivos para HBsAg o HBcAb serán elegibles si son negativos para HBV-DNA, estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-HCV serán elegibles si son negativos para HCV-RNA.
• CMV PCR positivo al inicio
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto con un riesgo indebido.
• Arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de Clase 3 o 4 según la definición de la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o intestino delgado que actualmente afecta la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Antecedentes o afección concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente alterada (según lo juzgue el investigador)
• Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
• Lactantes o embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y se debe documentar un resultado negativo.
• Pacientes que reciben cualquier otro agente del estudio contra el cáncer
• Compromiso linfomatoso conocido del sistema nervioso central
• Trastorno convulsivo que requiere medicación
• Pacientes que requieren warfarina u otros antagonistas de la vitamina K para la anticoagulación (se permiten otros anticoagulantes después de consultar con el presidente general del estudio).
• Administración simultánea de medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A, sustratos de CYP3A con NTI e inhibidores de P-gp tomados dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Medicamentos a base de hierbas excluidos dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
• Diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 con HbA1c > 8,5%
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos de prueba, clases de fármacos de prueba o excipientes en la formulación