Studie fáze 1B kanakinumabu, Spartalizumabu, nab-paclitaxelu a gemcitabinu u pacientů s metastatickým PC (PanCAN-SR1)

Kritéria pro zařazení:

• Věk > 18 let v době informovaného souhlasu
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený duktální adenokarcinom pankreatu (PDAC) (stanovený místní laboratoří) s metastatickým šířením onemocnění (je povolen i adenoskvamózní).
• Pacienti nesměli v minulosti dostávat protinádorovou léčbu k léčbě metastatického duktálního adenokarcinomu slinivky břišní.
• Pacienti, kteří dříve dostávali neo-/adjuvantní systémovou terapii pro nemetastazující PDAC ≥12 měsíců od poslední léčby do data zařazení do studie, jsou povoleni, pokud tato terapie nezahrnovala imunoterapii a/nebo inhibitory IL-1.
• Radiograficky měřitelné onemocnění alespoň jednoho místa pomocí počítačové tomografie (CT) (nebo zobrazení magnetickou rezonancí, je-li alergická na CT kontrastní látky), jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1). Primární léze je povolena, pokud je měřitelná (podle RECIST 1.1) a nebyla předtím ozářena. Výsledky zobrazení musí být získány během 28denního screeningového okna.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Přiměřená funkce orgánů (laboratorní výsledky musí být získány během 28denního screeningového okna)

  • Absolutní počet neutrofilů > 1500/mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Krevní destičky > 100 000/mm3
  • Sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu > 60 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albumin > 3,0 g/dl
  • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) < 3,0 x ULN (< 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz).

U pacientů se zvýšeným ALT nebo AST musí být hodnoty stabilní po dobu alespoň 2 týdnů a bez známek obstrukce žlučových cest při zobrazení

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN

• INR ≤ 1,5 x ULN

  • Souhlas s poskytováním protokolem nařízených vzorků tkáně a krve pro diagnostické, PK a výzkumné účely
  • Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika pankreatického neuroendokrinního karcinomu nebo pankreatického acinárního karcinomu
• Předchozí imunoterapie (např. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 protilátka nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body).
• Známá rakovina pankreatu s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H) nebo nedostatečnou opravou
• Předchozí léčba kanakinumabem nebo léky s podobným mechanismem účinku (IL-1 inhibitor).
• Anamnéza známé přecitlivělosti na kterýkoli z léků používaných v této studii nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek nebo má pacient kontraindikaci na kterýkoli ze studovaných léků, jak je uvedeno v místních informacích o předepisování (např. Informace o předepisování v USA [USPI])
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech před zařazením, tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv. Kontrola poruchy pomocí substituční terapie (např. tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickou substituční terapií kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena.

• Pacient s podezřením nebo prokázaným imunokompromitovaným stavem nebo infekcemi, včetně:

  • Důkaz aktivní nebo latentní tuberkulózy (TB) podle místně schválených screeningových metod. Pokud výsledky screeningu podle místních pokynů pro léčbu nebo klinické praxe vyžadují léčbu, pak pacient není způsobilý.
  • Chronická nebo aktivní hepatitida B nebo C
  • Známá historie pozitivního testování na infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
  • Jakýkoli jiný zdravotní stav (jako aktivní infekce, léčený nebo neléčený), který podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku účasti na imunomodulační terapii.

Poznámka: Pacienti s lokalizovaným stavem, který pravděpodobně nepovede k systémové infekci, např. chronická plísňová infekce nehtů je vhodná.

• Alogenní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu

• Léčba jakýmkoli imunomodulačním činidlem v dávkách se systémovými účinky, např.:

  • Systémová léčba prednisonem > 10 mg (nebo ekvivalentem) po dobu > 14 dnů během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
  • Ekvivalentní dávka methotrexátu > 15 mg týdně
  • Pacient užívající jakékoli biologické léky zacílené na imunitní systém (například blokátory TNF, anakinra, rituximab, abatacept nebo tocilizumab).
  • Poznámka: Denní substituce glukokortikoidů u stavů, jako je nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy, je povolena.
  • Poznámka: Topické, inhalační nebo lokální použití steroidů v dávkách, které nejsou považovány za způsobující systémové účinky, je povoleno (na základě uvážení zkoušejícího a v případě potřeby konzultace s lékařským monitorem).
• Pacient má souběžnou malignitu jinou, než je vyšetřované onemocnění, s výjimkou malignity, která byla léčena kurativním způsobem a nerecidivovala během 2 let před datem screeningu. Vhodné jsou plně resekované bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy kůže a jakýkoli karcinom in situ.
• Nekontrolované nebo těžké srdeční onemocnění (anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarkt myokardu, koronární stentování nebo bypass během posledních 6 měsíců), symptomatické městnavé srdeční selhání, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie [včetně flutteru/fibrilace síní], požadavek na inotropní podporu nebo použití zařízení pro srdeční onemocnění [kardiostimulátory/defibrilátory]), nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem =>160 mg a/nebo diastolickým krevním tlakem =>100 mg Hg
• Preexistující periferní neuropatie > 1. stupeň (CTCAE V 5.0)
• Příjem živých vakcín během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby nebo během aktivní léčby v rámci studie (příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice , vzteklina, BCG a tyfus (orální vakcína). Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny. Nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Chřipková mlha) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Pacient měl během 14 dnů před zařazením do studie velký chirurgický zákrok
• Pacient má symptomatické mozkové metastázy nebo mozkové metastázy, které vyžadují řízenou terapii (jako je fokální radioterapie nebo chirurgický zákrok). Pacienti s léčenými metastázami v mozku musí být neurologicky stabilní a neužívat systémové steroidy alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nejsou ochotny používat vysoce účinné metody antikoncepce při léčbě studovanými léky (canakinumab, spartalizumab, gemcitabin a nab-paclitaxel).
• Během léčby a 150 dnů po vysazení spartalizumabu jsou vyžadovány vysoce účinné metody antikoncepce. Po ukončení léčby kanakinumabem není nutná žádná antikoncepce. Používání antikoncepce po ukončení chemoterapie by mělo být dodržováno podle místních požadavků na etiketě léku.

Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

• Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (tj. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Sterilizace žen (prodělala oboustrannou chirurgickou ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní), celkovou hysterektomii nebo oboustrannou podvaz vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
• Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být pro tohoto pacienta jediným partnerem.
• Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek popř. transdermální hormonální antikoncepce V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

Poznámka: Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou definovány jako ženy, které nejsou fyziologicky a/nebo anatomicky schopny otěhotnět, jak je nyní dále popsáno:

• Jsou postmenopauzální, jak dokazuje 12měsíční přirozená (spontánní) amenorea s odpovídajícím klinickým profilem (tj. věkově odpovídající anamnéza vazomotorických symptomů).
• Alespoň šest týdnů předtím podstoupili bilaterální chirurgickou ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

Poznámka: Sexuálně aktivní mužští pacienti a jejich partneři, kteří jsou ženami ve fertilním věku, by měli dodržovat doporučení týkající se antikoncepce a všechna další preventivní opatření, jak to vyžadují místní informace o předepisování SOC proti rakovině.

• Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrický stav, který by představoval nepřijatelná bezpečnostní rizika pro pacienty, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii, omezoval pacientovu schopnost vyhovět požadavkům studie nebo ohrozil dodržování protokolu a všech požadavků studie. studie, jak je uvedeno ve formuláři informovaného souhlasu. Mezi závažné zdravotní stavy patří mimo jiné známá anamnéza nebo současná intersticiální plicní choroba nebo neinfekční pneumonitida, anamnéza nebo současná diagnóza myokarditidy, chronická aktivní hepatitida, jaterní cirhóza nebo jakékoli jiné závažné onemocnění jater se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (děti -Pugh B nebo C), závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti, nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza nebo nutnost hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
• Neochota nebo neschopnost splnit všechny požadavky studie uvedené ve formuláři informovaného souhlasu