Een fase 1B-studie van Canakinumab, Spartalizumab, Nab-paclitaxel en Gemcitabine bij gemetastaseerde pc-patiënten (PanCAN-SR1)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd > 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Histologisch of cytologisch bevestigd pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) (bepaald door een lokaal laboratorium) met uitgezaaide ziekteverspreiding (adenosquameus is ook toegestaan).
• Patiënten mogen niet eerder antikankertherapie hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de pancreas.
• Patiënten die eerder neo-/adjuvante systemische therapie kregen voor niet-gemetastaseerde PDAC ≥12 maanden vanaf de laatste behandeling tot de datum van inschrijving in het onderzoek, zijn toegestaan, tenzij deze therapie immunotherapie en/of IL-1-remmers omvatte.
• Radiografisch meetbare ziekte van ten minste één locatie door computertomografie (CT) scan (of magnetische resonantie beeldvorming, indien allergisch voor CT-contrastmiddelen) zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1). Primaire laesie is toegestaan ​​zolang deze meetbaar is (volgens RECIST 1.1) en niet eerder is bestraald. Beeldvormingsresultaten moeten binnen het screeningvenster van 28 dagen worden verkregen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.

• Adequate orgaanfunctie (laboratoriumresultaten moeten binnen het screeningvenster van 28 dagen worden verkregen)

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1500/mm3
  • Hemoglobine > 9 g/dl
  • Bloedplaatjes > 100.000/mm3
  • Serumcreatinine < 1,5 x bovengrens normaal (ULN), of berekende creatinineklaring > 60 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albumine > 3,0 g/dL
  • Aspartaataminotransferase (AST) serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en/of alanineaminotransferase (ALT) serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) < 3,0 x ULN (< 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastase).

Bij patiënten met verhoogde ALAT of ASAT moeten de waarden gedurende ten minste 2 weken stabiel zijn en er mag geen bewijs zijn van galwegobstructie op beeldvorming

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN

• INR ≤ 1,5 x ULN

  • Toestemming om door het protocol voorgeschreven weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor diagnostische, PK- en onderzoeksdoeleinden
  • In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van pancreas neuro-endocrien carcinoom of pancreas acinair celcarcinoom
• Eerdere immunotherapie (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antilichaam, of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten).
• Bekende microsatelliet instabiliteit-hoog (MSI-H) of mismatch reparatie-deficiënte alvleesklierkanker
• Voorafgaande behandeling met canakinumab of geneesmiddelen met een vergelijkbaar werkingsmechanisme (IL-1-remmer).
• Voorgeschiedenis van bekende overgevoeligheid voor een van de geneesmiddelen die in dit onderzoek zijn gebruikt of voor een van hun hulpstoffen, of de patiënt heeft een contra-indicatie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen zoals beschreven in de lokale voorschrijfinformatie (bijv. Voorschrijfinformatie in de Verenigde Staten [USPI])
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving, d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva. Beheersing van de stoornis met substitutietherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdsubstitutietherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.

• Patiënt met vermoedelijke of bewezen immuungecompromitteerde toestand of infecties, waaronder:

  • Bewijs van actieve of latente tuberculose (tbc), zoals bepaald door lokaal goedgekeurde screeningsmethoden. Als de resultaten van de screening volgens lokale behandelrichtlijnen of klinische praktijk behandeling vereisen, komt de patiënt niet in aanmerking.
  • Chronische of actieve hepatitis B of C
  • Bekende geschiedenis van positief testen op infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  • Elke andere medische aandoening (zoals actieve infectie, behandeld of onbehandeld), die naar de mening van de onderzoeker de patiënt een onaanvaardbaar risico geeft voor deelname aan immunomodulerende therapie.

Opmerking: Patiënten met een lokale aandoening die waarschijnlijk niet leiden tot een systemische infectie, b.v. chronische nagelschimmelinfectie komen in aanmerking.

• Allogene beenmerg- of solide orgaantransplantatie

• Behandeling met elk immuunmodulerend middel in doses met systemische effecten, bijvoorbeeld:

  • Systemische behandeling met prednison > 10 mg (of equivalent) gedurende >14 dagen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Equivalente dosis methotrexaat > 15 mg per week
  • Patiënt die biologische geneesmiddelen krijgt die gericht zijn op het immuunsysteem (bijvoorbeeld TNF-blokkers, anakinra, rituximab, abatacept of tocilizumab).
  • Let op: Dagelijkse glucocorticoïde-vervanging voor aandoeningen zoals bijnier- of hypofyse-insufficiëntie is toegestaan.
  • Opmerking: Lokaal, geïnhaleerd of lokaal gebruik van steroïden in doses waarvan wordt aangenomen dat ze geen systemische effecten veroorzaken, is toegestaan ​​(op basis van het oordeel van de onderzoeker en overleg met de medische monitor indien nodig).
• Patiënt heeft gelijktijdig een andere maligniteit dan de onderzochte ziekte, met uitzondering van een maligniteit die curatief is behandeld en niet is teruggekomen binnen 2 jaar voorafgaand aan de screeningsdatum. Volledig gereseceerde basale of plaveiselcelcarcinomen en elk carcinoom in situ komen in aanmerking.
• Ongecontroleerde of ernstige hartziekte (voorgeschiedenis van instabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire stent of bypass-operatie in de voorafgaande 6 maanden), symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis [waaronder atriumflutter/fibrillatie], behoefte aan inotrope ondersteuning of gebruik van apparaten voor hartaandoeningen [pacemakers/defibrillators]), ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk =>160 mg en/of diastolische bloeddruk =>100 mg Hg
• Reeds bestaande perifere neuropathie > Graad 1 (CTCAE V 5.0)
• Ontvangst van levende vaccins binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling of tijdens actieve behandeling in het onderzoek (voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts , hondsdolheid, BCG en tyfus (oraal vaccin). Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan. Intranasale griepvaccins (bijv. Griepnevel) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving een grote operatie ondergaan
• Patiënt heeft symptomatische hersenmetastasen, of hersenmetastasen waarvoor gerichte therapie nodig is (zoals focale radiotherapie of chirurgie). Patiënten met behandelde hersenmetastasen moeten neurologisch stabiel zijn en mogen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen systemische steroïden gebruiken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen (canakinumab, spartalizumab, gemcitabine en nab-paclitaxel).
• Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn vereist tijdens de behandeling en gedurende 150 dagen na het stoppen met spartalizumab. Er is geen anticonceptie nodig nadat de behandeling met canakinumab is stopgezet. Het gebruik van anticonceptie nadat de chemotherapie is gestopt, moet worden gevolgd volgens de lokale vereisten op het etiket van het geneesmiddel.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

• Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (d.w.z. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Vrouwelijke sterilisatie (bilaterale chirurgische ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat de studiebehandeling werd uitgevoerd. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor die patiënt.
• Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of anticonceptie met transdermaal hormoon Bij gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

Opmerking: vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die fysiologisch en/of anatomisch niet in staat zijn om zwanger te worden, zoals nu verder wordt beschreven:

• Ze zijn postmenopauzaal zoals blijkt uit 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe met een geschikt klinisch profiel (d.w.z. voor de leeftijd geschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen).
• Ze hebben minimaal zes weken eerder een bilaterale chirurgische ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ondergaan. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

Opmerking: Seksueel actieve mannelijke patiënten en hun partners die vrouwen zijn die zwanger kunnen worden, dienen de aanbevelingen voor anticonceptie en eventuele andere voorzorgsmaatregelen te volgen zoals vereist door de lokale voorschrijfinformatie van de SOC antikanker.

• Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening die onaanvaardbare veiligheidsrisico's voor de patiënten zou vormen, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie, het vermogen van de patiënt om aan de onderzoeksvereisten te voldoen beperken of de naleving door de patiënt van het protocol en alle vereisten van de studie zoals vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming. Significante medische aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, bekende voorgeschiedenis of huidige interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis, medische voorgeschiedenis of huidige diagnose van myocarditis, chronische actieve hepatitis, levercirrose of enige andere significante leverziekte met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (kinderziekte). -Pugh B of C), ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk, niet-gecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie, of vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
• Onwil of niet in staat om te voldoen aan alle vereisten van het onderzoek zoals vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming