Une étude de phase 1B sur le canakinumab, le spartalizumab, le nab-paclitaxel et la gemcitabine chez des patients PC métastatiques (PanCAN-SR1)

Critère d'intégration:

• Âge > 18 ans au moment du consentement éclairé
• Adénocarcinome canalaire pancréatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (PDAC) (déterminé par un laboratoire local) avec propagation métastatique de la maladie (adénosquameux est également autorisé).
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement anticancéreux antérieur pour le traitement de l'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique.
• Les patients qui ont déjà reçu un traitement systémique néo-/adjuvant pour le PDAC non métastatique ≥ 12 mois entre le dernier traitement et la date d'inscription à l'étude sont autorisés, sauf si ce traitement comprenait une immunothérapie et/ou des inhibiteurs de l'IL-1.
• Maladie radiographiquement mesurable d'au moins un site par tomodensitométrie (CT) (ou imagerie par résonance magnétique, si allergique au produit de contraste CT) telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1). La lésion primaire est autorisée tant qu'elle est mesurable (selon RECIST 1.1) et n'a pas été irradiée auparavant. Les résultats d'imagerie doivent être obtenus dans la fenêtre de dépistage de 28 jours.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

• Fonction organique adéquate (les résultats de laboratoire doivent être obtenus dans la fenêtre de dépistage de 28 jours)

  • Numération absolue des neutrophiles > 1500/mm3
  • Hémoglobine > 9 g/dL
  • Plaquettes > 100 000/mm3
  • Créatinine sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée > 60 mL/min (Cockcroft Gault)
  • Albumine > 3,0 g/dL
  • Aspartate aminotransférase (AST) transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et/ou alanine aminotransférase (ALT) transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) < 3,0 x LSN (< 5 x LSN en présence de métastases hépatiques).

Chez les patients avec ALT ou AST élevé, les valeurs doivent être stables pendant au moins 2 semaines et sans signe d'obstruction biliaire à l'imagerie

• Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN

• INR ≤ 1,5 x LSN

  • Consentement à fournir des échantillons de tissus et de sang mandatés par le protocole à des fins de diagnostic, de pharmacocinétique et de recherche
  • Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres exigences du protocole

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de carcinome neuroendocrinien pancréatique ou de carcinome à cellules acineuses pancréatiques
• Immunothérapie antérieure (par ex. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire).
• Cancer du pancréas connu avec instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou déficit en réparation des mésappariements
• Traitement antérieur par canakinumab ou médicaments ayant un mécanisme d'action similaire (inhibiteur de l'IL-1).
• Antécédents d'hypersensibilité connue à l'un des médicaments utilisés dans cette étude ou à l'un de leurs excipients, ou le patient présente une contre-indication à l'un des médicaments à l'étude, comme indiqué dans les informations de prescription locales (par ex. Informations de prescription aux États-Unis [USPI])
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années précédant l'inscription, c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs. Le contrôle du trouble avec une thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou une corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est autorisé.

• Patient présentant un état immunodéprimé suspecté ou avéré ou des infections, y compris :

  • Preuve de tuberculose (TB) active ou latente, déterminée par des méthodes de dépistage approuvées localement. Si les résultats du dépistage selon les directives de traitement locales ou la pratique clinique nécessitent un traitement, le patient n'est pas éligible.
  • Hépatite chronique ou active B ou C
  • Antécédents connus de tests positifs pour les infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Toute autre condition médicale (telle qu'une infection active, traitée ou non traitée), qui, de l'avis de l'investigateur, expose le patient à un risque inacceptable de participation à un traitement immunomodulateur.

Remarque : les patients présentant une affection localisée peu susceptibles d'entraîner une infection systémique, par ex. les infections fongiques chroniques des ongles sont éligibles.

• Greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide

• Traitement avec tout agent immunomodulateur à des doses ayant des effets systémiques, par exemple :

  • Traitement systémique avec de la prednisone > 10 mg (ou équivalent) pendant > 14 jours dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Dose équivalente de méthotrexate > 15 mg par semaine
  • Patient recevant des médicaments biologiques ciblant le système immunitaire (par exemple, anti-TNF, anakinra, rituximab, abatacept ou tocilizumab).
  • Remarque : Le remplacement quotidien des glucocorticoïdes pour des conditions telles que l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire est autorisé.
  • Remarque : L'utilisation de stéroïdes topiques, inhalés ou locaux à des doses qui ne sont pas considérées comme provoquant des effets systémiques est autorisée (à la discrétion de l'investigateur et après consultation du moniteur médical si nécessaire).
• Le patient a une tumeur maligne concomitante autre que la maladie à l'étude, à l'exception d'une tumeur maligne qui a été traitée de manière curative et qui n'a pas récidivé dans les 2 ans précédant la date du dépistage. Les cancers cutanés basaux ou épidermoïdes entièrement réséqués et tout carcinome in situ sont éligibles.
• Maladie cardiaque non contrôlée ou grave (antécédents d'angor instable, d'infarctus du myocarde, de pose d'un stent coronaire ou d'un pontage au cours des 6 mois précédents), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave non contrôlée [y compris flutter/fibrillation auriculaire], nécessité d'un soutien ou d'une utilisation inotrope d'appareils pour pathologies cardiaques [pacemakers/défibrillateurs]), hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique =>160 mg et/ou une pression artérielle diastolique =>100 mg Hg
• Neuropathie périphérique préexistante > Grade 1 (CTCAE V 5.0)
• Réception de vaccins vivants dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ou pendant le traitement actif dans le cadre de l'essai (des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune , la rage, le BCG et la typhoïde (vaccin oral). Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés. Cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par ex. Flu-mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant l'inscription
• Le patient présente des métastases cérébrales symptomatiques ou des métastases cérébrales nécessitant une thérapie dirigée (telle qu'une radiothérapie focale ou une intervention chirurgicale). Les patients présentant des métastases cérébrales traitées doivent être neurologiquement stables et ne pas utiliser de stéroïdes systémiques pendant au moins 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles ne soient disposées à utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement avec les médicaments à l'étude (canakinumab, spartalizumab, gemcitabine et nab-paclitaxel).
• Des méthodes de contraception hautement efficaces sont nécessaires pendant le traitement et pendant 150 jours après l'arrêt du spartalizumab. Aucune contraception n'est nécessaire après l'arrêt du traitement par canakinumab. L'utilisation de la contraception après l'arrêt de la chimiothérapie doit être suivie conformément aux exigences locales de l'étiquette du médicament.

Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

• Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (c'est-à-dire les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques, postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
• Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient.
• Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

Remarque : Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes qui sont physiologiquement et/ou anatomiquement incapables de devenir enceintes, comme décrit plus en détail :

• Elles sont post-ménopausées, comme en témoignent 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (c'est-à-dire des antécédents de symptômes vasomoteurs adaptés à l'âge).
• Elles ont subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins six semaines auparavant. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

Remarque : Les patients de sexe masculin sexuellement actifs et leurs partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent suivre les recommandations en matière de contraception et toute autre mesure de précaution requise par les informations de prescription locales pour la SOC anticancéreux.

• Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou condition psychiatrique qui constituerait des risques de sécurité inacceptables pour les patients, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique, limiterait la capacité du patient à se conformer aux exigences de l'étude ou compromettrait la conformité du patient au protocole et à toutes les exigences du étude comme indiqué dans le formulaire de consentement éclairé. Les affections médicales importantes comprennent, sans toutefois s'y limiter, les antécédents connus ou une maladie pulmonaire interstitielle actuelle ou une pneumonite non infectieuse, des antécédents médicaux ou un diagnostic actuel de myocardite, d'hépatite chronique active, de cirrhose du foie ou de toute autre maladie hépatique importante avec insuffisance hépatique modérée à grave (Child -Pugh B ou C), plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas, hypothyroïdie non compensée/symptomatique, ou nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.
• Refus ou incapacité de se conformer à toutes les exigences de l'étude, comme indiqué dans le formulaire de consentement éclairé