Badanie fazy 1B dotyczące kanakinumabu, sparlizumabu, nab-paklitakselu i gemcytabiny u pacjentów z PC z przerzutami (PanCAN-SR1)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek > 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) (stwierdzony przez lokalne laboratorium) z rozsiewem choroby z przerzutami (dozwolony jest również gruczolakołuskowaty).
• Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać terapii przeciwnowotworowej w leczeniu gruczolakoraka przewodowego trzustki z przerzutami.
• Pacjenci, którzy otrzymali poprzednią systemową terapię neo-/adiuwantową z powodu PDAC bez przerzutów ≥12 miesięcy od ostatniego leczenia do daty włączenia do badania, są dopuszczeni, chyba że terapia ta obejmowała immunoterapię i/lub inhibitory IL-1.
• Choroba mierzalna radiograficznie w co najmniej jednym miejscu za pomocą tomografii komputerowej (CT) (lub rezonansu magnetycznego, jeśli uczulenie na środek kontrastowy CT) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1). Dozwolona jest zmiana pierwotna, o ile jest mierzalna (zgodnie z RECIST 1.1) i nie była wcześniej naświetlana. Wyniki badań obrazowych należy uzyskać w ciągu 28-dniowego okna przesiewowego.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Odpowiednia funkcja narządów (wyniki laboratoryjne muszą być uzyskane w 28-dniowym oknie przesiewowym)

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1500/mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dl
  • Płytki krwi > 100 000/mm3
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny > 60 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albumina > 3,0 g/dl
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) aktywność aminotransferazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy < 3,0 x GGN (< 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby).

U pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT wartości te muszą być stabilne przez co najmniej 2 tygodnie i bez objawów niedrożności dróg żółciowych w badaniu obrazowym

• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN

• INR ≤ 1,5 x GGN

  • Zgoda na dostarczenie wymaganych protokołem próbek tkanek i krwi do celów diagnostycznych, farmakokinetycznych i badawczych
  • Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie raka neuroendokrynnego trzustki lub raka z komórek groniastych trzustki
• Wcześniejsza immunoterapia (np. przeciwciało anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację komórek T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego).
• Znany rak trzustki z niedoborem naprawy mikrosatelitarnej (MSI-H) lub niedopasowaniem
• Wcześniejsze leczenie kanakinumabem lub lekami o podobnym mechanizmie działania (inhibitor IL-1).
• Historia znanej nadwrażliwości na którykolwiek z leków stosowanych w tym badaniu lub na którąkolwiek z ich substancji pomocniczych lub pacjent ma przeciwwskazania do któregokolwiek z badanych leków, jak określono w lokalnej informacji o przepisywaniu (np. Informacje dotyczące przepisywania w Stanach Zjednoczonych [USPI])
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem do badania, tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych. Dozwolona jest kontrola zaburzenia za pomocą terapii zastępczej (np. tyroksyny, insuliny lub fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.).

• Pacjent z podejrzeniem lub udowodnionym stanem obniżonej odporności lub zakażeniami, w tym:

  • Dowody na aktywną lub utajoną gruźlicę (TB) określone lokalnie zatwierdzonymi metodami przesiewowymi. Jeśli wyniki badań przesiewowych zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia lub praktyką kliniczną wymagają leczenia, pacjent nie kwalifikuje się.
  • Przewlekłe lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
  • Znana historia pozytywnych testów na infekcje ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • Każdy inny stan chorobowy (taki jak czynna infekcja, leczona lub nieleczona), który w opinii badacza naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko udziału w terapii immunomodulującej.

Uwaga: Pacjenci z miejscowym stanem, który prawdopodobnie nie doprowadzi do zakażenia ogólnoustrojowego, np. kwalifikuje się przewlekła grzybica paznokci.

• Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu miąższowego

• Leczenie dowolnym środkiem immunomodulującym w dawkach o działaniu ogólnoustrojowym, np.:

  • Leczenie ogólnoustrojowe prednizonem > 10 mg (lub odpowiednikiem) przez >14 dni w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
  • Równoważna dawka metotreksatu > 15 mg tygodniowo
  • Pacjent otrzymujący leki biologiczne działające na układ odpornościowy (na przykład blokery TNF, anakinra, rytuksymab, abatacept lub tocilizumab).
  • Uwaga: Dozwolona jest codzienna substytucja glukokortykoidów w stanach takich jak niewydolność nadnerczy lub przysadki mózgowej.
  • Uwaga: Miejscowe, wziewne lub miejscowe stosowanie sterydów w dawkach, które nie są uważane za powodujące skutki ogólnoustrojowe, jest dozwolone (na podstawie uznania badacza i konsultacji z monitorem medycznym, jeśli to konieczne).
• U pacjenta współistniejący nowotwór złośliwy inny niż badana choroba, z wyjątkiem nowotworu, który był leczony wyleczalnie i nie wystąpił nawrót w ciągu 2 lat przed datą skriningu. W pełni wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry oraz każdy rak in situ kwalifikują się.
• Niekontrolowana lub ciężka choroba serca (niestabilna dusznica bolesna w wywiadzie, zawał mięśnia sercowego, stentowanie naczyń wieńcowych lub pomostowanie tętnic wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy), objawowa zastoinowa niewydolność serca, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca [w tym trzepotanie/migotanie przedsionków], konieczność leczenia inotropowego urządzeń stosowanych w chorobach serca [rozruszniki serca/defibrylatory]), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze określone przez skurczowe ciśnienie krwi =>160 mg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi =>100 mg Hg
• Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa > stopnia 1. (CTCAE V 5.0)
• Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku lub podczas aktywnego leczenia w ramach badania (przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę , wścieklizny, BCG i duru brzusznego (szczepionka doustna). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone. Jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. grypa) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed włączeniem
• U pacjenta występują objawowe przerzuty do mózgu lub przerzuty do mózgu wymagające leczenia ukierunkowanego (takiego jak radioterapia ogniskowa lub zabieg chirurgiczny). Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu muszą być stabilni neurologicznie i nie stosować ogólnoustrojowych sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że chcą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia badanymi lekami (kanakinumabem, spartalizumabem, gemcytabiną i nab-paklitakselem).
• Podczas leczenia i przez 150 dni po zaprzestaniu stosowania spartalizumabu konieczne jest stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Po przerwaniu leczenia kanakinumabem nie jest wymagana żadna antykoncepcja. Stosowanie antykoncepcji po zakończeniu chemioterapii powinno być zgodne z lokalnymi wymaganiami zawartymi na etykiecie leku.

Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

• Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (tj. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
• Sterylizacja kobiet (przeszła obustronne wycięcie chirurgiczne jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
• Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.
• Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny system terapeutyczny dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

Uwaga: Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako kobiety, które są fizjologicznie i/lub anatomicznie niezdolne do zajścia w ciążę, jak opisano poniżej:

• Są po menopauzie, o czym świadczy 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki z odpowiednim profilem klinicznym (tj. historia objawów naczynioruchowych odpowiednia dla wieku).
• Co najmniej sześć tygodni wcześniej przeszły obustronne chirurgiczne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.

Uwaga: aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej i ich partnerzy będący kobietami w wieku rozrodczym powinni przestrzegać zaleceń dotyczących antykoncepcji i wszelkich innych środków ostrożności, zgodnie z lokalnymi informacjami dotyczącymi przepisywania leków przeciwnowotworowych SOC.

• Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowość w wynikach badań laboratoryjnych lub stan psychiczny, który stanowiłby niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjentów, stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym, ograniczał zdolność pacjenta do przestrzegania wymagań badania lub zagrażał przestrzeganiu przez pacjenta protokołu i wszystkich wymagań zawartych w badania zgodnie z formularzem świadomej zgody. Istotne schorzenia obejmują między innymi rozpoznaną w przeszłości lub obecną chorobę śródmiąższową płuc lub niezakaźne zapalenie płuc, zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie lub obecną diagnozę, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, marskość wątroby lub jakąkolwiek inną istotną chorobę wątroby z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (Dzieci Pugh B lub C), poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości, niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy lub konieczność przeprowadzenia hemodializy lub dializy otrzewnowej.
• Niechęć lub niemożność spełnienia wszystkich wymagań badania określonych w formularzu świadomej zgody