Um Estudo de Fase 1B de Canaquinumabe, Espartalizumabe, Nab-paclitaxel e Gemcitabina em Pacientes com PC Metastático (PanCAN-SR1)

Critério de inclusão:

• Idade > 18 anos no momento do consentimento informado
• Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) confirmado histológica ou citologicamente (determinado por um laboratório local) com disseminação metastática da doença (adenoscamoso também é permitido).
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anticancerígena anterior para o tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático metastático.
• Pacientes que receberam terapia sistêmica neo-/adjuvante anterior para PDAC não metastático ≥12 meses desde o último tratamento até a data de inclusão no estudo são permitidos, a menos que esta terapia inclua imunoterapia e/ou inibidores de IL-1.
• Doença mensurável radiograficamente de pelo menos um local por tomografia computadorizada (TC) (ou ressonância magnética, se alérgico a meios de contraste de TC) conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1). A lesão primária é permitida desde que seja mensurável (conforme RECIST 1.1) e não tenha sido previamente irradiada. Os resultados de imagem devem ser obtidos dentro da janela de triagem de 28 dias.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

• Função adequada dos órgãos (resultados laboratoriais devem ser obtidos dentro da janela de triagem de 28 dias)

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1500/mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Plaquetas > 100.000/mm3
  • Creatinina sérica < 1,5 x limite superior normal (LSN), ou depuração de creatinina calculada > 60 mL/min (Cockcroft Gault)
  • Albumina > 3,0 g/dL
  • Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmica oxaloacética (SGOT) sérica e/ou alanina aminotransferase (ALT) transaminase glutâmico pirúvica (SGPT) sérica < 3,0 x LSN (< 5 x LSN na presença de metástase hepática).

Em pacientes com ALT ou AST elevados, os valores devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 2 semanas e sem evidência de obstrução biliar em exames de imagem

• Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN

• INR ≤ 1,5 x LSN

  • Consentimento para fornecer amostras de tecido e sangue exigidas pelo protocolo para fins de diagnóstico, farmacocinética e de pesquisa
  • Capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de carcinoma neuroendócrino pancreático ou carcinoma de células acinares pancreáticas
• Imunoterapia anterior (por exemplo, anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação imune).
• Conhecido câncer pancreático com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou reparo deficiente
• Tratamento prévio com canaquinumabe ou medicamentos de mecanismo de ação semelhante (inibidor de IL-1).
• História de hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos usados ​​neste estudo ou a qualquer um de seus excipientes, ou o paciente tem contraindicação a qualquer um dos medicamentos do estudo, conforme descrito nas informações de prescrição locais (por exemplo, Informações de Prescrição dos Estados Unidos [USPI])
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos antes da inscrição, ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras. O controle do distúrbio com terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) é permitido.

• Paciente com estado imunocomprometido suspeito ou comprovado ou infecções, incluindo:

  • Evidência de tuberculose (TB) ativa ou latente, conforme determinado por métodos de triagem aprovados localmente. Se os resultados da triagem de acordo com as diretrizes locais de tratamento ou a prática clínica exigirem tratamento, o paciente não será elegível.
  • Hepatite B ou C crônica ou ativa
  • História conhecida de teste positivo para infecções pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
  • Qualquer outra condição médica (como infecção ativa, tratada ou não tratada) que, na opinião do investigador, coloque o paciente em risco inaceitável para participação em terapia imunomoduladora.

Nota: Pacientes com condições localizadas que provavelmente não levarão a uma infecção sistêmica, por ex. infecção fúngica crônica nas unhas são elegíveis.

• Transplante alogênico de medula óssea ou órgão sólido

• Tratamento com qualquer agente imunomodulador em doses com efeitos sistêmicos, por exemplo:

  • Tratamento sistêmico com prednisona > 10 mg (ou equivalente) por > 14 dias dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Dose equivalente de metotrexato > 15 mg semanalmente
  • Paciente recebendo qualquer medicamento biológico direcionado ao sistema imunológico (por exemplo, bloqueadores de TNF, anakinra, rituximabe, abatacept ou tocilizumabe).
  • Nota: É permitida a reposição diária de glicocorticoides para condições como insuficiência adrenal ou hipofisária.
  • Nota: É permitido o uso tópico, inalatório ou local de esteróides em doses que não causem efeitos sistêmicos (a critério do investigador e consulta ao Monitor Médico, se necessário).
• O paciente tem malignidade concomitante diferente da doença sob investigação, com exceção da malignidade que foi tratada curativamente e não voltou a ocorrer dentro de 2 anos antes da data da triagem. Cânceres de pele de células escamosas ou basais totalmente ressecados e qualquer carcinoma in situ são elegíveis.
• Doença cardíaca grave ou descontrolada (história de angina instável, infarto do miocárdio, implante de stent coronário ou cirurgia de revascularização nos últimos 6 meses), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave descontrolada [incluindo flutter/fibrilação atrial], necessidade de suporte ou uso de inotrópicos de dispositivos para problemas cardíacos [marca-passos/desfibriladores]), hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica =>160 mg e/ou pressão arterial diastólica =>100 mg Hg
• Neuropatia periférica pré-existente > Grau 1 (CTCAE V 5.0)
• Recebimento de vacinas vivas dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo ou durante o tratamento ativo dentro do estudo (exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, o seguinte: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela , raiva, BCG e febre tifóide (vacina oral). Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas. No entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. Flu-mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte nos 14 dias anteriores à inscrição
• O paciente tem metástases cerebrais sintomáticas ou metástases cerebrais que requerem terapia direcionada (como radioterapia focal ou cirurgia). Os pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar neurologicamente estáveis ​​e não usar esteróides sistêmicos por pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam dispostas a usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento com os medicamentos do estudo (canaquinumabe, espartalizumabe, gencitabina e nab-paclitaxel).
• Métodos contraceptivos altamente eficazes são necessários durante o tratamento e por 150 dias após a interrupção do espartalizumabe. Nenhuma contracepção é necessária após a interrupção do tratamento com canaquinumabe. O uso de contraceptivos após a interrupção da quimioterapia deve ser seguido de acordo com os requisitos locais da bula do medicamento.

Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

• Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (isto é, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia cirúrgica bilateral (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

Nota: Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como mulheres fisiologicamente e/ou anatomicamente incapazes de engravidar, conforme descrito agora:

• Eles estão na pós-menopausa, conforme evidenciado por 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (ou seja, história de sintomas vasomotores apropriada para a idade).
• Tiveram ooforectomia cirúrgica bilateral (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral pelo menos seis semanas antes. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

Nota: Pacientes masculinos sexualmente ativos e suas parceiras que são mulheres com potencial para engravidar devem seguir as recomendações de contracepção e quaisquer outras medidas de precaução conforme exigido pelas informações de prescrição locais para o anticancerígeno SOC.

• Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou condição psiquiátrica que constitua riscos de segurança inaceitáveis ​​para os pacientes, contraindique a participação do paciente no estudo clínico, limite a capacidade do paciente de cumprir os requisitos do estudo ou comprometa a conformidade do paciente com o protocolo e todos os requisitos do estudo conforme declarado no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Condições médicas significativas incluem, entre outras, história conhecida ou doença pulmonar intersticial atual ou pneumonite não infecciosa, história médica ou diagnóstico atual de miocardite, hepatite crônica ativa, cirrose hepática ou qualquer outra doença hepática significativa com insuficiência hepática moderada a grave (criança -Pugh B ou C), ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza, hipotireoidismo descompensado/sintomático ou necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
• Relutância ou incapacidade de cumprir todos os requisitos do estudo, conforme declarado no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido