Eine Phase-1B-Studie mit Canakinumab, Spartalizumab, Nab-Paclitaxel und Gemcitabin bei Patienten mit metastasiertem PC (PanCAN-SR1)

Einschlusskriterien:

• Alter > 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes duktales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) (bestimmt durch ein lokales Labor) mit metastasierter Ausbreitung der Krankheit (auch adenosquamös ist zulässig).
• Die Patienten dürfen keine vorherige Krebstherapie zur Behandlung des metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas erhalten haben.
• Patienten, die eine vorherige neo-/adjuvante systemische Therapie für nicht-metastasierendes PDAC ≥ 12 Monate nach der letzten Behandlung bis zum Studienaufnahmedatum erhalten haben, sind zugelassen, es sei denn, diese Therapie umfasste eine Immuntherapie und/oder IL-1-Inhibitoren.
• Röntgenologisch messbare Erkrankung an mindestens einer Stelle durch Computertomographie (CT)-Scan (oder Magnetresonanztomographie, wenn allergisch auf CT-Kontrastmittel) gemäß Definition der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1). Eine primäre Läsion ist zulässig, solange sie messbar ist (gemäß RECIST 1.1) und nicht zuvor bestrahlt wurde. Die Bildgebungsergebnisse müssen innerhalb des 28-tägigen Screening-Fensters vorliegen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

• Ausreichende Organfunktion (Laborergebnisse müssen innerhalb des 28-tägigen Screening-Fensters vorliegen)

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1500/mm3
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Blutplättchen > 100.000/mm3
  • Serum-Kreatinin < 1,5 x Obergrenze normal (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albumin > 3,0 g/dl
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 3,0 x ULN (< 5 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen).

Bei Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Werten müssen die Werte für mindestens 2 Wochen stabil sein und es dürfen keine Hinweise auf eine biliäre Obstruktion in der Bildgebung vorliegen

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN

• INR ≤ 1,5 x ULN

  • Zustimmung zur Bereitstellung von protokollpflichtigen Gewebe- und Blutproben für diagnostische, PK- und Forschungszwecke
  • Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten

Ausschlusskriterien:

• Diagnose eines neuroendokrinen Pankreaskarzinoms oder eines Azinuszellkarzinoms des Pankreas
• Frühere Immuntherapie (z. Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Bekannter Bauchspeicheldrüsenkrebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparaturmangel
• Vorbehandlung mit Canakinumab oder Arzneimitteln mit ähnlichem Wirkmechanismus (IL-1-Hemmer).
• Vorgeschichte einer bekannten Überempfindlichkeit gegen eines der in dieser Studie verwendeten Arzneimittel oder einen ihrer Hilfsstoffe, oder der Patient hat Kontraindikationen für eines der Studienmedikamente, wie in den lokalen Verschreibungsinformationen beschrieben (z. Verschreibungsinformationen der Vereinigten Staaten [USPI])
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren vor der Aufnahme eine systemische Behandlung erforderte, d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten. Die Kontrolle der Störung durch eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist zulässig.

• Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener Immunschwäche oder Infektionen, einschließlich:

  • Nachweis einer aktiven oder latenten Tuberkulose (TB), wie durch lokal zugelassene Screening-Methoden bestimmt. Wenn die Ergebnisse des Screenings gemäß den lokalen Behandlungsrichtlinien oder der klinischen Praxis eine Behandlung erfordern, ist der Patient nicht berechtigt.
  • Chronische oder aktive Hepatitis B oder C
  • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Jeder andere medizinische Zustand (z. B. aktive Infektion, behandelt oder unbehandelt), der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbaren Risiko für die Teilnahme an einer immunmodulatorischen Therapie aussetzt.

Hinweis: Bei Patienten mit lokalisiertem Zustand ist es unwahrscheinlich, dass sie zu einer systemischen Infektion führen, z. chronische Nagelpilzinfektion kommen infrage.

• Allogenes Knochenmark oder solide Organtransplantation

• Behandlung mit immunmodulierenden Wirkstoffen in Dosen mit systemischer Wirkung, z. B.:

  • Systemische Behandlung mit Prednison > 10 mg (oder Äquivalent) für > 14 Tage innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Äquivalente Methotrexat-Dosis > 15 mg wöchentlich
  • Patienten, die biologische Arzneimittel erhalten, die auf das Immunsystem abzielen (z. B. TNF-Blocker, Anakinra, Rituximab, Abatacept oder Tocilizumab).
  • Hinweis: Täglicher Glucocorticoid-Ersatz bei Erkrankungen wie Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz ist erlaubt.
  • Hinweis: Die topische, inhalative oder lokale Anwendung von Steroiden in Dosen, von denen angenommen wird, dass sie keine systemischen Wirkungen verursachen, ist zulässig (nach Ermessen des Prüfers und ggf. nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor).
• Der Patient hat gleichzeitig eine andere Malignität als die zu untersuchende Krankheit, mit Ausnahme einer Malignität, die kurativ behandelt wurde und innerhalb von 2 Jahren vor dem Datum des Screenings nicht wieder aufgetreten ist. Vollständig resezierte basale oder Plattenepithelkarzinome der Haut und jedes Karzinom in situ sind geeignet.
• Unkontrollierte oder schwere Herzerkrankung (Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, koronarer Stentimplantation oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen [einschließlich Vorhofflattern/-flimmern], Bedarf an inotroper Unterstützung oder Anwendung von Geräten für Herzerkrankungen [Herzschrittmacher/Defibrillatoren]), unkontrollierter Bluthochdruck, definiert durch einen systolischen Blutdruck =>160 mg und/oder einen diastolischen Blutdruck =>100 mg Hg
• Vorbestehende periphere Neuropathie > Grad 1 (CTCAE V 5.0)
• Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder während der aktiven Behandlung innerhalb der Studie (Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber , Tollwut, BCG und Typhus (orale Impfung). Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind in der Regel Impfstoffe gegen abgetötete Viren und zugelassen. Intranasale Influenza-Impfstoffe (z. Flu-Mist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Der Patient wurde innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen
• Der Patient hat symptomatische Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen, die eine gezielte Therapie erfordern (z. B. fokale Strahlentherapie oder Operation). Patienten mit behandelten Hirnmetastasen müssen neurologisch stabil sein und dürfen seit mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine systemischen Steroide anwenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie sind bereit, während der Behandlung mit Studienmedikamenten (Canakinumab, Spartalizumab, Gemcitabin und Nab-Paclitaxel) hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Während der Behandlung und für 150 Tage nach Beendigung von Spartalizumab sind hochwirksame Verhütungsmethoden erforderlich. Nach Beendigung der Behandlung mit Canakinumab ist keine Empfängnisverhütung erforderlich. Die Anwendung von Verhütungsmitteln nach Beendigung der Chemotherapie sollte gemäß den lokalen Anforderungen auf dem Arzneimitteletikett befolgt werden.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

• Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (d. h. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Sterilisation der Frau (zweiseitige chirurgische Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder beidseitige Eileiterunterbindung mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments). Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein.
• Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Einlage eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale hormonelle Kontrazeption Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen mindestens 3 Monate vor Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein.

Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die physiologisch und/oder anatomisch nicht in der Lage sind, schwanger zu werden, wie jetzt näher beschrieben:

• Sie sind postmenopausal, wie durch 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem angemessenen klinischen Profil (d. h. altersentsprechende Vorgeschichte von vasomotorischen Symptomen) belegt wird.
• Sie hatten mindestens sechs Wochen zuvor eine bilaterale chirurgische Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine bilaterale Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

Hinweis: Sexuell aktive männliche Patienten und ihre Partner, die Frauen im gebärfähigen Alter sind, sollten die Verhütungsempfehlungen und alle anderen Vorsichtsmaßnahmen befolgen, die in den lokalen Verschreibungsinformationen für die SOC Anti-Krebs erforderlich sind.

• Jede signifikante Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die ein inakzeptables Sicherheitsrisiko für die Patienten darstellen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren, die Fähigkeit des Patienten einschränken würde, die Studienanforderungen zu erfüllen, oder die Einhaltung des Protokolls und aller Anforderungen durch den Patienten beeinträchtigen würde Studie, wie in der Einwilligungserklärung angegeben. Zu den signifikanten medizinischen Zuständen gehören unter anderem die bekannte Vorgeschichte oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung oder nicht-infektiöse Pneumonitis, die Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer Myokarditis, einer chronisch aktiven Hepatitis, einer Leberzirrhose oder einer anderen signifikanten Lebererkrankung mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Kind -Pugh B oder C), schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch, nicht kompensierte/symptomatische Hypothyreose oder Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, alle Anforderungen der Studie zu erfüllen, wie in der Einwilligungserklärung angegeben