Un estudio de fase 1B de canakinumab, espartalizumab, nab-paclitaxel y gemcitabina en pacientes con CP metastásico (PanCAN-SR1)

Criterios de inclusión:

• Edad > 18 años en el momento del consentimiento informado
• Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) confirmado histológica o citológicamente (determinado por un laboratorio local) con diseminación metastásica de la enfermedad (también se permite adenoescamoso).
• Los pacientes no deben haber recibido terapia anticancerígena previa para el tratamiento del adenocarcinoma ductal pancreático metastásico.
• Los pacientes que recibieron tratamiento sistémico neo-/adyuvante previo para PDAC no metastásico ≥12 meses desde el último tratamiento hasta la fecha de inscripción en el estudio están permitidos, a menos que este tratamiento incluyera inmunoterapia y/o inhibidores de IL-1.
• Enfermedad medible radiográficamente de al menos un sitio mediante tomografía computarizada (TC) (o resonancia magnética, si es alérgico a los medios de contraste de TC) según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1). Se permite la lesión primaria siempre que sea medible (según RECIST 1.1) y no haya sido irradiada previamente. Los resultados de las imágenes deben obtenerse dentro de la ventana de detección de 28 días.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.

• Función adecuada de los órganos (los resultados de laboratorio deben obtenerse dentro de la ventana de detección de 28 días)

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Plaquetas > 100.000/mm3
  • Creatinina sérica < 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado > 60 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albúmina > 3,0 g/dL
  • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y/o alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) < 3,0 x ULN (< 5 x ULN en presencia de metástasis hepática).

En pacientes con ALT o AST elevados, los valores deben ser estables durante al menos 2 semanas y sin evidencia de obstrucción biliar en las imágenes.

• Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN

• INR ≤ 1,5 x LSN

  • Consentimiento para proporcionar muestras de tejido y sangre exigidas por el protocolo con fines de diagnóstico, PK e investigación
  • Capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos de protocolo

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de carcinoma neuroendocrino de páncreas o carcinoma de células acinares de páncreas
• Inmunoterapia previa (p. anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías del punto de control inmunitario).
• Cáncer de páncreas conocido con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiente en reparación de desajustes
• Tratamiento previo con canakinumab o fármacos de mecanismo de acción similar (inhibidor de IL-1).
• Historial de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en este estudio o a cualquiera de sus excipientes, o el paciente tiene contraindicaciones para cualquiera de los medicamentos del estudio como se describe en la información de prescripción local (p. Información de prescripción de los Estados Unidos [USPI])
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años antes de la inscripción, es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores. Se permite el control del trastorno con terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).

• Paciente con estado inmunocomprometido presunto o comprobado o infecciones, que incluyen:

  • Evidencia de tuberculosis (TB) activa o latente según lo determinado por métodos de detección aprobados localmente. Si los resultados de la evaluación según las pautas de tratamiento locales o la práctica clínica requieren tratamiento, entonces el paciente no es elegible.
  • Hepatitis B o C crónica o activa
  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  • Cualquier otra afección médica (como una infección activa, tratada o no tratada) que, en opinión del investigador, coloque al paciente en un riesgo inaceptable para participar en la terapia inmunomoduladora.

Nota: Es poco probable que los pacientes con afección localizada provoquen una infección sistémica, p. infección crónica por hongos en las uñas son elegibles.

• Trasplante alogénico de médula ósea o de órgano sólido

• Tratamiento con cualquier agente inmunomodulador en dosis con efectos sistémicos, por ejemplo:

  • Tratamiento sistémico con prednisona > 10 mg (o equivalente) durante > 14 días en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Dosis equivalente de metotrexato > 15 mg semanales
  • Paciente que recibe cualquier medicamento biológico dirigido al sistema inmunológico (por ejemplo, bloqueadores de TNF, anakinra, rituximab, abatacept o tocilizumab).
  • Nota: Se permite el reemplazo diario de glucocorticoides para afecciones tales como insuficiencia suprarrenal o pituitaria.
  • Nota: Se permite el uso de esteroides tópicos, inhalados o locales en dosis que no se considera que causen efectos sistémicos (según el criterio del investigador y la consulta con el monitor médico si es necesario).
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente distinta de la enfermedad bajo investigación, con excepción de la neoplasia maligna que se trató de forma curativa y no ha reaparecido en los 2 años anteriores a la fecha de la selección. Los cánceres de piel de células escamosas o basales completamente resecados y cualquier carcinoma in situ son elegibles.
• Enfermedad cardíaca grave o no controlada (antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, colocación de stent coronario o cirugía de bypass en los 6 meses anteriores), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada [incluido el aleteo/fibrilación auricular], necesidad de soporte o uso de inotrópicos de dispositivos para afecciones cardíacas [marcapasos/desfibriladores]), hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica =>160 mg y/o presión arterial diastólica =>100 mg Hg
• Neuropatía periférica preexistente > Grado 1 (CTCAE V 5.0)
• Recibir vacunas vivas dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o durante el tratamiento activo dentro del ensayo (los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla , rabia, BCG y fiebre tifoidea (vacuna oral). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas. Sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. Flu-mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• El paciente ha tenido una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
• El paciente tiene metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis cerebrales que requieren terapia dirigida (como radioterapia focal o cirugía). Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben estar neurológicamente estables y no usar esteroides sistémicos durante al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con los fármacos del estudio (canakinumab, spartalizumab, gemcitabina y nab-paclitaxel).
• Se requieren métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 150 días después de suspender spartalizumab. No se requiere ningún método anticonceptivo después de suspender el tratamiento con canakinumab. El uso de anticonceptivos después de suspender la quimioterapia debe seguirse según los requisitos de la etiqueta del medicamento local.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

• Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (es decir, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o Anticoncepción hormonal transdérmica En caso de usar anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

Nota: Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que son fisiológica y/o anatómicamente incapaces de quedar embarazadas, como se describe ahora con más detalle:

• Son posmenopáusicas como lo demuestra 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, antecedentes de síntomas vasomotores apropiados para la edad).
• Se han sometido a ovariectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Nota: Los pacientes varones sexualmente activos y sus parejas que sean mujeres en edad fértil deben seguir las recomendaciones anticonceptivas y cualquier otra medida de precaución requerida por la información de prescripción local para el SOC contra el cáncer.

• Cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o condición psiquiátrica que pudiera constituir riesgos de seguridad inaceptables para los pacientes, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico, limitar la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio o comprometer el cumplimiento del paciente con el protocolo y todos los requisitos del estudio como se indica en el formulario de consentimiento informado. Las afecciones médicas significativas incluyen, entre otras, antecedentes conocidos o enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis no infecciosa, antecedentes médicos o diagnóstico actual de miocarditis, hepatitis crónica activa, cirrosis hepática o cualquier otra enfermedad hepática significativa con insuficiencia hepática de moderada a grave (Niño -Pugh B o C), herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea, hipotiroidismo no compensado/sintomático o necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con todos los requisitos del estudio como se establece en el Formulario de consentimiento informado