Et fase 1B-studie af Canakinumab, Spartalizumab, Nab-paclitaxel og Gemcitabin hos metastatiske PC-patienter (PanCAN-SR1)

Inklusionskriterier:

• Alder > 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekræftet pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC) (bestemt af et lokalt laboratorium) med metastatisk spredning af sygdom (adenoskvamøs er også tilladt).
• Patienter må ikke have modtaget tidligere anti-cancerbehandling til behandling af metastatisk pancreas duktalt adenokarcinom.
• Patienter, som har modtaget tidligere neo-/adjuverende systemisk behandling for ikke-metastatisk PDAC ≥12 måneder fra sidste behandling til studieindskrivningsdato, er tilladt, medmindre denne behandling omfattede immunterapi og/eller IL-1-hæmmere.
• Radiografisk målbar sygdom på mindst ét ​​sted ved computertomografi (CT)-scanning (eller magnetisk resonansbilleddannelse, hvis allergisk over for CT-kontrastmidler) som defineret af responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST 1.1). Primær læsion er tilladt, så længe den er målbar (ifølge RECIST 1.1) og ikke tidligere er blevet bestrålet. Billeddannelsesresultater skal opnås inden for det 28-dages screeningsvindue.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.

• Tilstrækkelig organfunktion (laboratorieresultater skal opnås inden for 28-dages screeningsvindue)

  • Absolut neutrofiltal > 1500/mm3
  • Hæmoglobin > 9 g/dL
  • Blodplader > 100.000/mm3
  • Serumkreatinin < 1,5 x øvre grænse normal (ULN), eller beregnet kreatininclearance > 60 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albumin > 3,0 g/dL
  • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) og/eller alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin pyrodruesyre transaminase (SGPT) < 3,0 x ULN (< 5 x ULN i nærvær af levermetastaser).

Hos patienter med forhøjet ALAT eller ASAT skal værdierne være stabile i mindst 2 uger og uden tegn på biliær obstruktion ved billeddiagnostik

• Total bilirubin ≤ 1,5 X ULN

• INR ≤ 1,5 x ULN

  • Samtykke til at levere protokolpligtige vævs- og blodprøver til diagnostiske, PK og forskningsformål
  • I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af pancreas neuroendokrin carcinom eller pancreas acinar cell carcinom
• Tidligere immunterapi (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways).
• Kendt mikrosatellit-instabilitet-høj (MSI-H) eller mismatch reparation-manglende bugspytkirtelkræft
• Tidligere behandling med canakinumab eller lægemidler med lignende virkningsmekanisme (IL-1-hæmmer).
• Anamnese med kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af de lægemidler, der blev brugt i denne undersøgelse eller ethvert af deres hjælpestoffer, eller patienten har kontraindikation over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne som beskrevet i den lokale ordinationsinformation (f. USA ordinationsoplysninger [USPI])
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år forud for indskrivning, dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler. Bekæmpelse af lidelsen med substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.

• Patient med mistænkt eller dokumenteret immunkompromitteret tilstand eller infektioner, herunder:

  • Bevis på aktiv eller latent tuberkulose (TB) som bestemt ved lokalt godkendte screeningsmetoder. Hvis resultaterne af screeningen i henhold til lokale behandlingsretningslinjer eller klinisk praksis kræver behandling, er patienten ikke berettiget.
  • Kronisk eller aktiv hepatitis B eller C
  • Kendt historie med testning positiv for infektioner med humant immundefektvirus (HIV).
  • Enhver anden medicinsk tilstand (såsom aktiv infektion, behandlet eller ubehandlet), som efter investigatorens opfattelse sætter patienten i en uacceptabel risiko for deltagelse i immunmodulerende terapi.

Bemærk: Patienter med lokaliseret tilstand vil sandsynligvis ikke føre til en systemisk infektion, f.eks. kronisk neglesvampeinfektion er berettiget.

• Allogen knoglemarv eller solid organtransplantation

• Behandling med et hvilket som helst immunmodulerende middel i doser med systemisk effekt, f.eks.

  • Systemisk behandling med prednison > 10 mg (eller tilsvarende) i >14 dage inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Ækvivalent dosis methotrexat > 15 mg ugentligt
  • Patient, der modtager biologiske lægemidler rettet mod immunsystemet (f.eks. TNF-blokkere, anakinra, rituximab, abatacept eller tocilizumab).
  • Bemærk: Daglig glukokortikoid-erstatning for tilstande som binyre- eller hypofyseinsufficiens er tilladt.
  • Bemærk: Topisk, inhaleret eller lokal steroidbrug i doser, der ikke anses for at forårsage systemiske virkninger, er tilladt (baseret på efterforskerens skøn og konsultation med den medicinske monitor om nødvendigt).
• Patienten har anden samtidig malignitet end den undersøgte sygdom, med undtagelse af malignitet, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 2 år før screeningsdatoen. Fuldstændig resekeret basal- eller planocellulær hudcancer og ethvert karcinom in situ er berettiget.
• Ukontrolleret eller alvorlig hjertesygdom (historie med ustabil angina, myokardieinfarkt, koronar stenting eller bypass-operation inden for de forudgående 6 måneder), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi [inklusive atrieflimmer/flimmer], behov for inotrop støtte eller brug af enheder til hjertesygdomme [pacemakere/defibrillatorer]), ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk =>160 mg og/eller diastolisk blodtryk =>100 mg Hg
• Eksisterende perifer neuropati > Grad 1 (CTCAE V 5.0)
• Modtagelse af levende vacciner inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller under aktiv behandling i forsøget (eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber , rabies, BCG og tyfus (oral vaccine). Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte. Imidlertid kan intranasale influenzavacciner (f. Flu-mist) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før indskrivning
• Patienten har symptomatiske hjernemetastaser eller hjernemetastaser, der kræver rettet terapi (såsom fokal strålebehandling eller kirurgi). Patienter med behandlede hjernemetastaser skal være neurologisk stabile og ikke bruge systemiske steroider i mindst 4 uger før indgivelse af studielægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de er villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder under behandling med undersøgelseslægemidler (canakinumab, spartalizumab, gemcitabin og nab-paclitaxel).
• Meget effektive præventionsmetoder er påkrævet under behandling og i 150 dage efter ophør med spartalizumab. Der kræves ingen prævention, efter at behandlingen med canakinumab er stoppet. Brug af prævention, efter at kemoterapi er stoppet, skal følges i henhold til de lokale krav til lægemiddelmærket.

Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

• Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (dvs. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Kvindelig sterilisering (har haft bilateral kirurgisk oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Hansterilisering (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomiserede mandlige partner bør være den eneste partner for den pågældende patient.
• Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention Ved brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog studiebehandling.

Bemærk: Kvinder i ikke-fertil alder er defineret som kvinder, der er fysiologisk og/eller anatomisk ude af stand til at blive gravide, som nu yderligere beskrevet:

• De er postmenopausale, hvilket fremgår af 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet historie med vasomotoriske symptomer).
• De har haft bilateral kirurgisk oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før. I tilfælde af ooforektomi alene anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Bemærk: Seksuelt aktive mandlige patienter og deres partnere, som er kvinder i den fødedygtige alder, bør følge præventionsanbefalingerne og alle andre forholdsregler som krævet af den lokale ordinationsinformation for SOC-anti-cancer.

• Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk tilstand, der ville udgøre uacceptable sikkerhedsrisici for patienterne, kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse, begrænse patientens evne til at overholde undersøgelseskravene eller kompromittere patientens overholdelse af protokollen og alle krav i den kliniske undersøgelse. undersøgelse som angivet i Informed Consent Form. Væsentlige medicinske tilstande omfatter, men er ikke begrænset til, kendt historie eller aktuel interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis, sygehistorie eller aktuel diagnose af myocarditis, kronisk aktiv hepatitis, levercirrhose eller enhver anden signifikant leversygdom med moderat til svær leverinsufficiens (barn -Pugh B eller C), alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud, ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme eller behov for hæmodialyse eller peritonealdialyse.
• Uvilje eller ude af stand til at overholde alle krav til undersøgelsen som angivet i formularen til informeret samtykke