Исследование фазы 1B канакинумаба, спартализумаба, наб-паклитаксела и гемцитабина у пациентов с метастатическим РПЖ (PanCAN-SR1)

Критерии включения:

• Возраст > 18 лет на момент информированного согласия
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома протоков поджелудочной железы (ПДПЖ) (определяется в местной лаборатории) с метастатическим распространением заболевания (допускается также аденосквамозная).
• Пациенты не должны ранее получать противораковую терапию для лечения метастатической аденокарциномы протоков поджелудочной железы.
• Пациенты, которые ранее получали нео-/адъювантную системную терапию по поводу неметастатического PDAC в течение ≥12 месяцев с момента последнего лечения до даты включения в исследование, допускаются, если эта терапия не включала иммунотерапию и/или ингибиторы IL-1.
• Рентгенологически поддающееся измерению заболевание как минимум одного участка с помощью компьютерной томографии (КТ) (или магнитно-резонансной томографии, если аллергия на контрастные вещества для КТ) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1). Первичное поражение допускается, если оно поддается измерению (согласно RECIST 1.1) и ранее не подвергалось облучению. Результаты визуализации должны быть получены в течение 28-дневного скринингового окна.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.

• Адекватная функция органов (лабораторные результаты должны быть получены в течение 28-дневного окна скрининга)

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мм3
  • Гемоглобин > 9 г/дл
  • Тромбоциты > 100 000/мм3
  • Креатинин сыворотки < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) или расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин (Cockcroft Gault)
  • Альбумин > 3,0 г/дл
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и/или аланинаминотрансфераза (ALT) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) < 3,0 x ULN (< 5 x ULN при наличии метастазов в печени).

У пациентов с повышенным уровнем АЛТ или АСТ значения должны быть стабильными в течение не менее 2 недель и без признаков обструкции желчевыводящих путей при визуализации.

• Общий билирубин ≤ 1,5 X ВГН

• МНО ≤ 1,5 х ВГН

  • Согласие на предоставление образцов тканей и крови в соответствии с протоколом для диагностики, ПК и исследовательских целей
  • Способен соблюдать график учебных посещений и другие требования протокола

Критерий исключения:

• Диагностика нейроэндокринной карциномы поджелудочной железы или ацинарно-клеточной карциномы поджелудочной железы
• Предыдущая иммунотерапия (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антитела или любые другие антитела или лекарственные средства, специфически нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек).
• Известный рак поджелудочной железы с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или несоответствие репарации
• Предшествующее лечение канакинумабом или препаратами аналогичного механизма действия (ингибитор ИЛ-1).
• История известной гиперчувствительности к любому из препаратов, используемых в этом исследовании, или к любому из их вспомогательных веществ, или наличие у пациента противопоказаний к любому из исследуемых препаратов, как указано в местных инструкциях по медицинскому применению (например, Информация о назначении препарата в США [USPI])
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет до включения в исследование, то есть с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов. Допускается контроль расстройства с помощью заместительной терапии (например, тироксина, инсулина или физиологической заместительной терапии кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.).

• Пациенты с подозрением или подтвержденным иммунодефицитом или инфекциями, в том числе:

  • Признаки активного или латентного туберкулеза (ТБ), определенные с помощью утвержденных на местном уровне методов скрининга. Если результаты скрининга в соответствии с местными рекомендациями по лечению или клинической практикой требуют лечения, то пациент не соответствует критериям.
  • Хронический или активный гепатит В или С
  • Известная история положительных результатов тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Любое другое заболевание (например, активная инфекция, леченная или нелеченная), которое, по мнению исследователя, подвергает пациента неприемлемому риску участия в иммуномодулирующей терапии.

Примечание. Пациенты с локализованным заболеванием вряд ли приведут к системной инфекции, например. хроническая грибковая инфекция ногтей имеют право.

• Аллогенная трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов

• Лечение любым иммуномодулирующим средством в дозах с системным эффектом, например:

  • Системное лечение преднизолоном > 10 мг (или эквивалентом) в течение > 14 дней в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
  • Эквивалентная доза метотрексата > 15 мг в неделю
  • Пациент, получающий любые биологические препараты, воздействующие на иммунную систему (например, блокаторы ФНО, анакинру, ритуксимаб, абатацепт или тоцилизумаб).
  • Примечание: допускается ежедневная заместительная терапия глюкокортикоидами при таких состояниях, как надпочечниковая или гипофизарная недостаточность.
  • Примечание. Допускается местное, ингаляционное или местное применение стероидов в дозах, не вызывающих системных эффектов (на усмотрение исследователя и консультации с медицинским наблюдателем, если это необходимо).
• У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование, отличное от исследуемого заболевания, за исключением злокачественного новообразования, которое лечилось радикально и не рецидивировало в течение 2 лет до даты скрининга. Подходят полностью резецированные базально- или плоскоклеточный рак кожи, а также любая карцинома in situ.
• Неконтролируемое или тяжелое заболевание сердца (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное стентирование или шунтирование в течение предшествующих 6 месяцев), симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия [включая трепетание/фибрилляцию предсердий], потребность в инотропной поддержке или применении устройств для сердечных заболеваний [кардиостимуляторы/дефибрилляторы]), неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением => 160 мг и/или диастолическим артериальным давлением => 100 мг рт.
• Существовавшая ранее периферическая невропатия > 1 степени (CTCAE V 5.0)
• Получение живых вакцин в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата или во время активного лечения в рамках исследования (примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа, желтая лихорадка , бешенство, БЦЖ и брюшной тиф (пероральная вакцина). Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены. Однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до включения в исследование.
• У пациента имеются симптоматические метастазы в головной мозг или метастазы в головной мозг, которые требуют направленной терапии (например, фокальной лучевой терапии или хирургического вмешательства). Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг должны быть неврологически стабильными и не принимать системные стероиды в течение как минимум 4 недель до введения исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не желают использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения исследуемыми препаратами (канакинумаб, спартализумаб, гемцитабин и наб-паклитаксел).
• Во время лечения и в течение 150 дней после прекращения приема спартализумаба необходимы высокоэффективные методы контрацепции. После прекращения лечения канакинумабом контрацепция не требуется. Использование контрацепции после прекращения химиотерапии должно осуществляться в соответствии с местными требованиями к лекарственным средствам.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

• Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (т. е. календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая двустороннюю хирургическую овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или Трансдермальная гормональная контрацепция В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.

Примечание. Женщины, не способные к деторождению, определяются как женщины, которые физиологически и/или анатомически неспособны забеременеть, как описано ниже:

• Они являются постменопаузальными, о чем свидетельствует 12-месячная естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (т. е. соответствующим возрасту анамнезом вазомоторных симптомов).
• У них была двусторонняя хирургическая овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до этого. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

Примечание. Сексуально активные пациенты-мужчины и их партнеры, являющиеся женщинами детородного возраста, должны следовать рекомендациям по контрацепции и любым другим мерам предосторожности, как того требует местная информация о назначении противоракового SOC.

• Любое серьезное заболевание, лабораторная аномалия или психическое состояние, которые представляют собой неприемлемый риск для безопасности пациентов, противопоказывают участие пациента в клиническом исследовании, ограничивают способность пациента соблюдать требования исследования или ставят под угрозу соблюдение пациентом протокола и всех требований исследования, как указано в Форме информированного согласия. Серьезные медицинские состояния включают в себя, но не ограничиваются известным анамнезом или текущим интерстициальным заболеванием легких или неинфекционным пневмонитом, историей болезни или текущим диагнозом миокардита, хроническим активным гепатитом, циррозом печени или любым другим значительным заболеванием печени с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (дети). -Pugh B или C), серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости, некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз или потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе.
• Нежелание или неспособность выполнить все требования исследования, указанные в Форме информированного согласия.