En fase 1B-studie av Canakinumab, Spartalizumab, Nab-paclitaxel og Gemcitabin hos metastaserende PC-pasienter (PanCAN-SR1)

Inklusjonskriterier:

• Alder > 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekreftet pankreas duktalt adenokarsinom (PDAC) (bestemt av et lokalt laboratorium) med metastatisk spredning av sykdom (adenoskvamøs er også tillatt).
• Pasienter må ikke ha mottatt tidligere kreftbehandling for behandling av metastatisk pankreas duktalt adenokarsinom.
• Pasienter som har mottatt tidligere neo-/adjuvant systemisk behandling for ikke-metastatisk PDAC ≥12 måneder fra siste behandling til studieregistreringsdato er tillatt med mindre denne behandlingen inkluderte immunterapi og/eller IL-1-hemmere.
• Radiografisk målbar sykdom på minst ett sted ved computertomografi (CT) (eller magnetisk resonansavbildning, hvis allergisk mot CT-kontrastmidler) som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1). Primær lesjon er tillatt så lenge den er målbar (i henhold til RECIST 1.1) og ikke tidligere har blitt bestrålet. Bilderesultater må oppnås innen screeningvinduet på 28 dager.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.

• Tilstrekkelig organfunksjon (laboratorieresultater må innhentes innen 28-dagers screeningsvindu)

  • Absolutt nøytrofiltall > 1500/mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Blodplater > 100 000/mm3
  • Serumkreatinin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN), eller beregnet kreatininclearance > 60 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albumin > 3,0 g/dL
  • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin oksaloeddiksyre transaminase (SGOT) og/eller alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin pyruvic transaminase (SGPT) < 3,0 x ULN (< 5 x ULN i nærvær av levermetastaser).

Hos pasienter med forhøyet ALAT eller ASAT må verdiene være stabile i minst 2 uker og uten tegn på biliær obstruksjon på bildediagnostikk

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN

• INR ≤ 1,5 x ULN

  • Samtykke til å gi protokollpålagt vev- og blodprøver for diagnostiske, PK- og forskningsformål
  • Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av pankreatisk nevroendokrint karsinom eller pankreas acinarcellekarsinom
• Tidligere immunterapi (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier).
• Kjent mikrosatellitt ustabilitet-høy (MSI-H) eller mismatch reparasjonsmangel kreft i bukspyttkjertelen
• Tidligere behandling med canakinumab eller legemidler med lignende virkningsmekanisme (IL-1-hemmer).
• Anamnese med kjent overfølsomhet overfor noen av legemidlene brukt i denne studien eller noen av deres hjelpestoffer, eller pasienten har kontraindikasjoner mot noen av studiemedikamentene som beskrevet i den lokale forskrivningsinformasjonen (f.eks. Forskrivningsinformasjon i USA [USPI])
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene før påmelding, dvs. ved bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler. Kontroll av lidelsen med erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) er tillatt.

• Pasient med mistenkt eller påvist immunkompromittert tilstand eller infeksjoner, inkludert:

  • Bevis for aktiv eller latent tuberkulose (TB) bestemt ved lokalt godkjente screeningmetoder. Hvis resultatene av screeningen i henhold til lokale behandlingsretningslinjer eller klinisk praksis krever behandling, er ikke pasienten kvalifisert.
  • Kronisk eller aktiv hepatitt B eller C
  • Kjent historie med å ha testet positivt for infeksjoner med humant immunsviktvirus (HIV).
  • Enhver annen medisinsk tilstand (som aktiv infeksjon, behandlet eller ubehandlet), som etter etterforskerens mening setter pasienten i en uakseptabel risiko for deltakelse i immunmodulerende terapi.

Merk: Pasienter med lokalisert tilstand vil sannsynligvis ikke føre til en systemisk infeksjon, f.eks. kronisk neglesoppinfeksjon er kvalifisert.

• Allogen benmarg eller solid organtransplantasjon

• Behandling med et hvilket som helst immunmodulerende middel i doser med systemiske effekter, f.eks.

  • Systemisk behandling med prednison > 10 mg (eller tilsvarende) i >14 dager innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
  • Ekvivalent dose metotreksat > 15 mg ukentlig
  • Pasienter som får biologiske legemidler rettet mot immunsystemet (for eksempel TNF-blokkere, anakinra, rituximab, abatacept eller tocilizumab).
  • Merk: Daglig glukokortikoid-erstatning for tilstander som binyre- eller hypofysesvikt er tillatt.
  • Merk: Lokal, inhalert eller lokal steroidbruk i doser som ikke anses å forårsake systemiske effekter er tillatt (basert på etterforskerens skjønn og konsultasjon med medisinsk monitor om nødvendig).
• Pasienten har andre samtidige maligniteter enn sykdommen som undersøkes, med unntak av malignitet som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg innen 2 år før screeningsdatoen. Fullstendig resekert basal- eller plateepitelhudkreft, og eventuelt karsinom in situ er kvalifisert.
• Ukontrollert eller alvorlig hjertesykdom (historie med ustabil angina, hjerteinfarkt, koronar stenting eller bypasskirurgi innen de siste 6 månedene), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, alvorlig ukontrollert hjertearytmi [inkludert atrieflimmer/flimmer], behov for inotrop støtte eller bruk av enheter for hjertesykdommer [pacemakere/defibrillatorer]), ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk =>160 mg og/eller diastolisk blodtrykk =>100 mg Hg
• Eksisterende perifer nevropati > grad 1 (CTCAE V 5.0)
• Mottak av levende vaksiner innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen eller under aktiv behandling i studien (eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber , rabies, BCG og tyfus (oral vaksine). Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt. Imidlertid kan intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-mist) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før innmelding
• Pasienten har symptomatiske hjernemetastaser, eller hjernemetastaser som krever rettet behandling (som fokal strålebehandling eller kirurgi). Pasienter med behandlede hjernemetastaser må være nevrologisk stabile og ikke bruke systemiske steroider i minst 4 uker før administrasjonen av studiemedikamentet.
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de er villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandling med studiemedisiner (canakinumab, spartalizumab, gemcitabin og nab-paclitaxel).
• Svært effektive prevensjonsmetoder er nødvendig under behandling og i 150 dager etter seponering av spartalizumab. Ingen prevensjon er nødvendig etter at behandlingen med canakinumab er avsluttet. Prevensjonsbruk etter at kjemoterapi er stoppet bør følges i henhold til lokale krav til legemiddeletiketten.

Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

• Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (dvs. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Kvinnelig sterilisering (har hatt bilateral kirurgisk ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for den pasienten.
• Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

Merk: Kvinner i ikke-fertil alder er definert som kvinner som er fysiologisk og/eller anatomisk ute av stand til å bli gravide, som nå ytterligere beskrevet:

• De er postmenopausale, noe som fremgår av 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer).
• De har hatt bilateral kirurgisk ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst seks uker før. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

Merk: Seksuelt aktive mannlige pasienter og deres partnere som er kvinner i fertil alder bør følge prevensjonsanbefalingene og eventuelle andre forholdsregler som kreves av den lokale forskrivningsinformasjonen for SOC-anti-kreft.

• Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk tilstand som vil utgjøre uakseptable sikkerhetsrisikoer for pasientene, kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien, begrense pasientens evne til å overholde studiekravene, eller kompromittere pasientens overholdelse av protokollen og alle kravene i den kliniske studien. studie som angitt i skjemaet for informert samtykke. Viktige medisinske tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, kjent historie eller nåværende interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt, sykehistorie eller nåværende diagnose av myokarditt, kronisk aktiv hepatitt, levercirrhose eller annen betydelig leversykdom med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (barn -Pugh B eller C), alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd, ukompensert/symptomatisk hypotyreose, eller behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.
• Uvilje eller ute av stand til å overholde alle krav til studien som angitt i skjemaet for informert samtykke