Ochrana srdeční funkce pomocí stimulace levé větve svazku u pacientů s atrioventrikulární blokádou (OptimPacing)

Úvod

Pravostranná stimulace (RVP) je již šedesát let standardní léčbou pacientů s bradykardií. Výběr optimálního místa stimulace je však stále kontroverzní. Stimulace septa nebo výtokového traktu pravé komory nevedla ke zlepšení výsledků. Předpokládá se, že RVP vede k elektrické a mechanické dyssynchronii a zvýšenému riziku kardiomyopatie indukované stimulací (PICM), srdečního selhání a mortality. Studie Biopace (Biventricular Pacing for Atrioventricular Block to Prevent Cardiac Desynchronization) je randomizovaná kontrolovaná studie s velkou populací hodnotící biventrikulární stimulaci versus RVP u pacientů s atrioventrikulární (AV) blokádou. Ale biventrikulární stimulace neprokázala lepší klinické výsledky ve srovnání s RVP. Jelikož je biventrikulární stimulace aplikována na dvou nefyziologických místech, ve skutečnosti vytváří komorovou dyssynchronii u pacientů s úzkým trváním QRS. Hledání optimálního místa pro stimulaci bylo tedy hlavním cílem lékařů, kteří se specializují na srdeční stimulaci.

His-bundle pacing (HBP) je považována za nejfyziičtější stimulační modalitu, kterou v roce 2000 poprvé aplikovali Deshmukh et al. HBP aktivuje nativní His-Purkyňův systém a vytváří příznivou elektrickou a mechanickou synchronizaci. Klinická pozorování ukázala, že HBP by mohl snížit výskyt PICM a zlepšit kombinované klinické výsledky. HBP však není široce používána kvůli náročným operačním technikám, nestabilním dlouhodobým parametrům stimulace a riziku ztráty komorového zachycení u významného počtu pacientů.

Stimulaci levého raménka (LBBP) poprvé představili Huang et al v roce 2017. Od té doby se LBBP v Číně rozvíjí. Podobně jako u HBP může LBBP aktivovat vlákna levého raménka (LBB) a zajistit užší trvání stimulovaného QRS a lepší mechanickou synchronizaci levé komory (LV) než RVP. Studie na zvířatech také potvrdily fyziologické charakteristiky a anatomické umístění vedení LBBP. Několik klinických studií ukázalo, že LBBP může u pacientů se srdečním selháním a blokádou LBB produkovat významně užší dobu trvání stimulovaného QRS a lepší echokardiografickou odpověď než biventrikulární stimulace. Navíc se implantační postup zdá jednodušší a práh záchytu je nižší ve srovnání s HBP. LBBP se v klinické praxi jevil jako slibný přístup. Nebyly však hlášeny žádné randomizované kontrolované studie, které by porovnávaly účinnost LBBP a jiných stimulačních modalit.

Cíle

Cílem studie bylo prokázat (1) nadřazenost LBBP při zachování systolické funkce LK oproti RVP a (2) proveditelnost a dlouhodobou bezpečnost LBBP u pacientů s AV blokádou.

Metody

Stratifikovaná randomizace

Vyvážená randomizace se používá podle následujících stratifikačních kritérií:

1. FS s pomalou komorovou frekvencí: přítomná nebo nepřítomná;
2. LVEF: ≤ 50 % nebo > 50 %.

Implantace elektrody LBBP

Implantace elektrody LBBP byla dobře popsána dříve. Implantace byla provedena pomocí stimulační elektrody Select Secure (3830) přiváděné přes pouzdro s pevnou křivkou. Elektroda 3830 byla zavedena transvenózně do pravé komory a zašroubována do mezikomorového septa (IVS), dokud nebylo dosaženo septa LK, aniž by vyčnívala do dutiny LK.

Venózní přístup byl získán přes levou axilární žílu nebo podklíčkovou žílu. Elektroda 3830 byla vložena přes pouzdro C315 HIS. Pomocí elektrofyziologického záznamového systému byl zaznamenán intrakardiální elektrogram z hrotu elektrody. His-bundle elektrogram byl identifikován v pravé přední šikmé poloze 25° a fluoroskopický obraz polohy elektrody byl zaznamenán jako referenční. Pochva a hrot elektrody byly nejprve posunuty do předního dolního místa polohy His-svazku a následně byly otočeny proti směru hodinových ručiček, aby se hrot elektrody umístil v kolmé orientaci k IVS. Na tomto místě byla obvykle pozorována stimulovaná morfologie komplexu QS se severem v nadiru (morfologie tvaru "W") v povrchovém svodu V1. Jak byl hrot elektrody postupně zašroubován do IVS, lze pozorovat posun druhého zářezu doprava ve stimulační morfologii ve tvaru „W“. Špička elektrody byla považována za konečnou, jakmile bylo dosaženo stimulované morfologie zpoždění pravého raménka (RBBD) v povrchovém svodu V1. Navíc, diskrétní potenciál před komplexem QRS mohl být často zaznamenán z hrotu elektrody a tento potenciál jsme definovali jako potenciál LBB. Doba aktivace levé komory (LVAT) byla měřena od špičky intrakardiální stimulace po vrchol R-vlny komplexu QRS ve svodu V5 nebo V6. Hloubka průniku v IVS byla nakonec hodnocena injekcí malého množství kontrastního média skrz pouzdro v levém předním šikmém úhlu 45°. Rutinně byla prováděna echokardiografie k vyhodnocení hloubky elektrody v IVS před propuštěním.

Programování zařízení

Zařízení jsou běžně naprogramována s dolním limitem rychlosti 60 ppm. U zařízení DDD jsou stimulované a snímané AV intervaly nastaveny na 150 a 120 ms.

Organizace studia

Echokardiografická základní laboratoř Echokardiografická vyšetření se provádějí v každém studijním centru před implantací kardiostimulátoru a při sledování. Všechny snímky jsou uloženy na DVD discích a odeslány do základní laboratoře (Zhongshan Hospital, Fudan University) k centrální analýze.

Studijní řídící výbor

Řídící výbor studie se skládá ze tří odborníků, kteří nejsou řešiteli této studie. Výbor je odpovědný za akademické záležitosti včetně rozsudku LBBP nebo LVSP.

Nezávislý výbor pro monitorování dat (iDMC)

iDMC se skládá ze tří expertů, včetně alespoň jednoho statistického experta. Komise je zodpovědná za zkoumání dat včetně průběžného hodnocení během studie a také za ochranu soukromí pacienta.

Výbor pro kontrolu bezpečnosti

Výbor pro hodnocení bezpečnosti se skládá ze tří odborníků, kteří nejsou řešiteli této studie. V případě závažných nežádoucích příhod, včetně úmrtí ze všech příčin, akutních kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních příhod a jiných smrtelných nebo invalidizujících onemocnění, bude komise odpovědná za vyšetření událostí. Lékaři by měli události hlásit hlavnímu zkoušejícímu každého centra a výboru do 2 hodin. Komise by měla do 24 hodin hlásit události etické komisi nemocnice. V případě podezření na nadměrný výskyt nežádoucích účinků může komise doporučit předčasné ukončení studie.

Statistická analýza

Princip léčby

Analýzy dat jsou prováděny na principu záměru léčby. Pokud LBBP nebo LVSP selže, bude provedena RVP a pacient nebude převeden do druhé skupiny. Pokud LBBP selže, ale LVSP uspěje, bude provedena analýza podskupin pro tyto pacienty s LVSP.

Velikost vzorku

Podle předchozích publikací HBP a RVP jsme předpokládali, že míra 5letých kompozitních endpointů ve skupině RVP byla 25 % a míra ve skupině LBBP byla 15 %. Při náborovém období 2 roky a době sledování alespoň 3 roky je k dosažení síly 80 % potřeba alespoň 100 událostí. S hodnotou alfa 0,05 a mírou ztráty sledování 10 % byla konečná velikost vzorku odhadnuta na 683 pomocí PASS verze 15.

Analýza koncového bodu

Kaplan-Meierova analýza byla použita k porovnání míry koncových bodů mezi dvěma skupinami v průběhu času. Pro výpočet poměru rizik bude použit Coxův proporcionální rizikový model. Za statisticky významnou byla považována hodnota p menší než 0,05.

Střednědobá analýza

Střednědobou analýzu provádí iDMC, když četnost událostí dosáhne 50 % (alespoň 50 událostí primárního koncového bodu). Pokud skupina LBBP vykazuje statisticky významnou převahu nad skupinou RVP s významnou hladinou 0,003, studie by mohla být účinně předčasně ukončena. V opačném případě bude velikost vzorku přehodnocena. iDMC může určit, zda bude studie pokračovat podle přehodnocení velikosti vzorku. Nakonec jsou data před a po střednědobé analýze sestavena pro konečnou analýzu s významnou úrovní 0,047.

Statistický software

Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí SAS verze 9.4 nebo R Software verze 3.6.

Časový rámec studia

Studium bude zahájeno v říjnu 2020 a úplný zápis se očekává do konce roku 2022. Studie se zúčastní nejméně 11 lékařských center po celé Číně. S obdobím minimálně 3letého sledování se očekává, že studie skončí na konci roku 2025. Nábor může být pomalejší, pokud střednědobá analýza nedosáhne statistické významnosti a je zapotřebí větší populace.