Schutz der Herzfunktion mit Linksschenkelstimulation bei Patienten mit atrioventrikulärem Block (OptimPacing)

Einführung

Die rechtsventrikuläre Stimulation (RVP) ist seit sechzig Jahren die Standardtherapie für Patienten mit Bradykardie. Die Wahl der optimalen Stimulationsstelle ist jedoch noch umstritten. Die rechtsventrikuläre Septum- oder Ausflusstraktstimulation hat nicht zu verbesserten Ergebnissen geführt. Es wird davon ausgegangen, dass RVP zu elektrischer und mechanischer Dyssynchronie und einem erhöhten Risiko für stimulationsinduzierte Kardiomyopathie (PICM), Herzinsuffizienz und Mortalität führt. Die Biopace-Studie (Biventricular Pacing for Atrioventricular Block to Prevent Cardiac Desynchronization) ist eine randomisierte, kontrollierte Studie mit einer großen Population zur Bewertung der biventrikulären Stimulation im Vergleich zur RVP bei Patienten mit atrioventrikulärem (AV) Block. Aber die biventrikuläre Stimulation zeigte keine Überlegenheit in Bezug auf die klinischen Ergebnisse im Vergleich zu RVP. Da die biventrikuläre Stimulation an zwei unphysiologischen Stellen abgegeben wird, erzeugt sie tatsächlich eine ventrikuläre Dyssynchronie bei Patienten mit kurzen QRS-Dauern. Daher war die Suche nach der optimalen Schrittmacherstelle das ultimative Ziel von Ärzten, die sich auf Herzschrittmacher spezialisiert haben.

Die His-Bündel-Stimulation (HBP) gilt als die physiologischste Stimulationsmodalität, die erstmals von Deshmukh et al. im Jahr 2000 angewendet wurde. HBP aktiviert das native His-Purkinje-System und erzeugt eine günstige elektrische und mechanische Synchronität. Klinische Beobachtungen haben gezeigt, dass HBP die Inzidenz von PICM reduzieren und die kombinierten klinischen Ergebnisse verbessern könnte. HBP wird jedoch aufgrund anspruchsvoller Operationstechniken, instabiler Langzeit-Stimulationsparameter und des Risikos eines Verlusts der ventrikulären Stimulation bei einer erheblichen Anzahl von Patienten nicht weit verbreitet angewendet.

Left Bundle Branch Pacing (LBBP) wurde erstmals 2017 von Huang et al. eingeführt. Seitdem wird LBBP in China boomend durchgeführt. Ähnlich wie bei HBP könnte LBBP die Fasern des linken Schenkels (LBB) aktivieren und eine kürzere stimulierte QRS-Dauer und eine bessere mechanische Synchronität des linken Ventrikels (LV) als RVP bereitstellen. Tierversuche bestätigten auch die physiologischen Eigenschaften und anatomischen Leitungspositionen von LBBP. Mehrere klinische Studien zeigten, dass LBBP bei Patienten mit Herzinsuffizienz und LBB-Block eine signifikant kürzere stimulierte QRS-Dauer und eine bessere echokardiographische Reaktion hervorrufen kann als die biventrikuläre Stimulation. Darüber hinaus scheint das Implantationsverfahren einfacher zu sein und die Erfassungsschwelle ist im Vergleich zu HBP niedriger. LBBP scheint ein vielversprechender Ansatz in der klinischen Praxis zu sein. Es wurden jedoch keine randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich der Wirksamkeit von LBBP und anderen Stimulationsmodalitäten berichtet.

Ziele

Die Studie zielte darauf ab, (1) die Überlegenheit von LBBP bei der Erhaltung der systolischen LV-Funktion gegenüber RVP und (2) die Durchführbarkeit und langfristige Sicherheit von LBBP bei Patienten mit AV-Block zu demonstrieren.

Methoden

Stratifizierte Randomisierung

Eine ausgewogene Randomisierung wird gemäß den folgenden Stratifizierungskriterien angewendet:

1. AF mit langsamer ventrikulärer Frequenz: vorhanden oder nicht vorhanden;
2. LVEF: ≤ 50 % oder > 50 %.

Lead-Implantation von LBBP

Die Leitungsimplantation von LBBP wurde zuvor gut beschrieben. Die Implantation wurde unter Verwendung der Select Secure (3830) Stimulationselektrode durchgeführt, die durch eine Schleuse mit fester Krümmung eingeführt wurde. Die 3830-Elektrode wurde transvenös in den rechten Ventrikel eingeführt und in das interventrikuläre Septum (IVS) eingeschraubt, bis das LV-Septum erreicht war, ohne in die LV-Höhle zu ragen.

Der venöse Zugang erfolgte über die linke Vena axillaris oder die Vena subclavia. Die 3830-Elektrode wurde durch die C315-HIS-Hülse eingeführt. Ein intrakardiales Elektrogramm wurde von der Elektrodenspitze unter Verwendung des elektrophysiologischen Aufzeichnungssystems aufgezeichnet. Das His-Bündel-Elektrogramm wurde an der rechten anterioren schrägen 25°-Position identifiziert und ein fluoroskopisches Bild der Elektrodenposition wurde als Referenz aufgezeichnet. Die Schleuse und die Elektrodenspitze wurden zuerst zur vorderen unteren Stelle der His-Bündelposition vorgeschoben und anschließend gegen den Uhrzeigersinn gedreht, um die Elektrodenspitze in einer senkrechten Ausrichtung zum IVS zu platzieren. An dieser Stelle wurde normalerweise eine schrittgesteuerte Morphologie des QS-Komplexes mit einem Norden im Nadir ("W"-förmige Morphologie) in der Oberflächenleitung V1 beobachtet. Als die Elektrodenspitze allmählich in das IVS geschraubt wurde, kann eine Rechtsverschiebung der zweiten Kerbe in der "W"-förmigen Stimulationsmorphologie beobachtet werden. Die Elektrodenspitze wurde als in der endgültigen Position befindlich angesehen, sobald eine stimulierte Morphologie der Rechtsschenkelverzögerung (RBBD) in der Oberflächenelektrode V1 erreicht wurde. Darüber hinaus konnte häufig ein diskretes Potential vor dem QRS-Komplex an der Elektrodenspitze aufgezeichnet werden, und wir haben dieses Potential als das LBB-Potential definiert. Die linksventrikuläre Aktivierungszeit (LVAT) wurde von der intrakardialen Stimulationsspitze bis zum R-Wellen-Spitzenwert des QRS-Komplexes in Ableitung V5 oder V6 gemessen. Die Eindringtiefe im IVS wurde schließlich durch Injektion einer kleinen Menge Kontrastmittel durch die Schleuse in links anterior schräg 45° beurteilt. Eine Echokardiographie wurde routinemäßig durchgeführt, um die Elektrodentiefe im IVS vor der Entlassung zu beurteilen.

Geräteprogrammierung

Die Geräte werden routinemäßig mit einer unteren Ratengrenze von 60 ppm programmiert. Bei DDD-Geräten sind die stimulierten und detektierten AV-Intervalle auf 150 bzw. 120 ms eingestellt.

Studienorganisation

Echokardiographisches Kernlabor Echokardiographische Untersuchungen werden in jedem Studienzentrum vor der Schrittmacherimplantation und bei der Nachsorge durchgeführt. Alle Bilder werden auf DVDs gespeichert und zur zentralen Analyse an das Kernlabor (Zhongshan-Krankenhaus, Fudan-Universität) gesendet.

Studienlenkungsausschuss

Der Studienlenkungsausschuss setzt sich aus drei Experten zusammen, die nicht die Prüfer dieser Studie sind. Das Komitee ist verantwortlich für die akademischen Angelegenheiten, einschließlich des Urteils von LBBP oder LVSP.

Unabhängiges Datenüberwachungskomitee (iDMC)

Das iDMC setzt sich aus drei Experten zusammen, darunter mindestens ein Statistikexperte. Das Gremium ist für die Datenprüfung inklusive Halbzeitauswertung während der Studie sowie den Schutz der Patientendaten zuständig.

Sicherheitsüberprüfungsausschuss

Das Sicherheitsüberprüfungskomitee besteht aus drei Experten, die nicht die Prüfer dieser Studie sind. Bei schweren unerwünschten Ereignissen, einschließlich Tod jeglicher Ursache, akuten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Ereignissen und anderen tödlichen oder behindernden Krankheiten, ist der Ausschuss für die Untersuchung der Ereignisse verantwortlich. Die Ärzte sollten die Ereignisse dem leitenden Prüfarzt jedes Zentrums und dem Komitee innerhalb von 2 Stunden melden. Die Kommission sollte die Ereignisse innerhalb von 24 Stunden der Ethikkommission des Krankenhauses melden. Der Ausschuss kann den vorzeitigen Abbruch der Studie empfehlen, wenn der Verdacht auf eine übermäßige Anzahl unerwünschter Ereignisse besteht.

statistische Analyse

Intention-to-treat-Prinzip

Datenanalysen erfolgen nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Wenn LBBP oder LVSP fehlschlagen, wird RVP durchgeführt und der Patient wird nicht in die andere Gruppe überführt. Wenn LBBP fehlschlägt, aber LVSP erfolgreich ist, wird die Untergruppenanalyse für diese Patienten mit LVSP durchgeführt.

Stichprobengröße

Gemäß früheren Veröffentlichungen von HBP und RVP nahmen wir an, dass die Rate der zusammengesetzten 5-Jahres-Endpunkte in der RVP-Gruppe 25 % und die Rate in der LBBP-Gruppe 15 % betrug. Bei einer Rekrutierungsdauer von 2 Jahren und einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren sind mindestens 100 Ereignisse erforderlich, um eine Power von 80 % zu erreichen. Bei einem Alpha von 0,05 und einer Verlustquote von 10 % wurde die endgültige Stichprobengröße unter Verwendung von PASS Version 15 auf 683 geschätzt.

Endpunktanalyse

Die Kaplan-Meier-Analyse wurde verwendet, um die Rate der Endpunkte zwischen den beiden Gruppen im Laufe der Zeit zu vergleichen. Zur Berechnung der Hazard Ratio wird das proportionale Risikomodell von Cox angewendet. Ein p-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Halbzeitanalyse

Die Halbzeitanalyse wird von iDMC durchgeführt, wenn die Ereignisrate 50 % erreicht (mindestens 50 Ereignisse des primären Endpunkts). Wenn die LBBP-Gruppe eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber der RVP-Gruppe mit einem signifikanten Wert von 0,003 aufweist, könnte die Studie effektiv vorzeitig beendet werden. Andernfalls wird der Stichprobenumfang neu bewertet. Das iDMC kann entscheiden, ob die Studie gemäß der Neubewertung der Stichprobengröße fortgesetzt wird. Schließlich werden die Daten vor und nach der Halbzeitanalyse für die Endanalyse mit dem Signifikanzniveau von 0,047 zusammengeführt.

Statistik-Software

Alle statistischen Analysen wurden mit SAS Version 9.4 oder R Software Version 3.6 durchgeführt.

Studienzeitrahmen

Die Studie beginnt im Oktober 2020 und die vollständige Rekrutierung wird bis Ende 2022 erwartet. Mindestens 11 medizinische Zentren in ganz China werden an der Studie teilnehmen. Mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren wird die Studie voraussichtlich Ende 2025 abgeschlossen. Die Rekrutierung kann langsamer sein, wenn die Halbzeitanalyse die statistische Signifikanz nicht erreicht und eine größere Population erforderlich ist.