Ochrona czynności serca za pomocą stymulacji lewej odnogi pęczka Hisa u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym (OptimPacing)

Wstęp

Stymulacja prawej komory (RVP) jest standardową terapią pacjentów z bradykardią od sześćdziesięciu lat. Jednak wybór optymalnego miejsca stymulacji jest nadal kontrowersyjny. Stymulacja przegrody prawej komory lub drogi odpływu nie przyniosła poprawy wyników. Uważa się, że RVP powoduje dyssynchronię elektryczną i mechaniczną oraz zwiększone ryzyko kardiomiopatii indukowanej stymulacją (PICM), niewydolności serca i śmiertelności. Badanie Biopace (Biventricular Pacing for Atrioventricular Block to Prevent Cardiac Desynchronization) jest randomizowanym, kontrolowanym badaniem z udziałem dużej populacji oceniającym stymulację dwukomorową w porównaniu z RVP u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV). Nie wykazano jednak wyższości stymulacji dwukomorowej w wynikach klinicznych w porównaniu z RVP. Ponieważ stymulacja dwukomorowa jest prowadzona w dwóch niefizjologicznych miejscach, w rzeczywistości powoduje dyssynchronię komorową u pacjentów z wąskimi zespołami QRS. Zatem poszukiwanie optymalnego miejsca stymulacji było głównym celem lekarzy specjalizujących się w stymulacji serca.

Uważa się, że stymulacja pęczka Hisa (HBP) jest najbardziej fizjologiczną metodą stymulacji, którą po raz pierwszy zastosowali Deshmukh i wsp. w 2000 r. HBP aktywuje natywny system Hisa-Purkinjego i wytwarza korzystną synchronizację elektryczną i mechaniczną. Obserwacje kliniczne wykazały, że HBP może zmniejszyć częstość występowania PICM i poprawić łączne wyniki kliniczne. HBP nie jest jednak szeroko stosowany ze względu na trudne techniki operacyjne, niestabilne długoterminowe parametry stymulacji oraz ryzyko utraty wychwytu komorowego u znacznej liczby pacjentów.

Stymulacja lewej odnogi pęczka Hisa (LBBP) została po raz pierwszy wprowadzona przez Huanga i wsp. w 2017 r. Od tego czasu LBBP jest prężnie przeprowadzany w Chinach. Podobnie jak w przypadku HBP, LBBP może aktywować włókna lewej odnogi pęczka Hisa (LBB) i zapewniać węższy czas trwania zespołów QRS oraz lepszą synchronizację mechaniczną lewej komory (LV) niż RVP. Badania na zwierzętach potwierdziły również cechy fizjologiczne i anatomiczną lokalizację LBBP. W kilku badaniach klinicznych wykazano, że LBBP może powodować znacznie węższe tempo trwania zespołu QRS i lepszą odpowiedź echokardiograficzną niż stymulacja dwukomorowa u pacjentów z niewydolnością serca i blokiem LBB. Ponadto procedura implantacji wydaje się łatwiejsza, a próg wychwytu jest niższy w porównaniu z HBP. LBBP wydaje się być obiecującym podejściem w praktyce klinicznej. Jednak nie zgłoszono żadnych randomizowanych kontrolowanych badań porównujących skuteczność LBBP i innych metod stymulacji.

Cele

Badanie miało na celu wykazanie (1) wyższości LBBP w zachowaniu funkcji skurczowej LV nad RVP oraz (2) wykonalności i długoterminowego bezpieczeństwa LBBP u pacjentów z blokiem AV.

Metody

Stratyfikowana randomizacja

Stosowana jest zrównoważona randomizacja zgodnie z następującymi kryteriami stratyfikacji:

1. AF z wolną częstością komór: obecne lub nieobecne;
2. LVEF: ≤ 50% lub > 50%.

Implantacja ołowiu LBBP

Implantacja ołowiu LBBP została dobrze opisana wcześniej. Implantacja została przeprowadzona przy użyciu elektrody stymulującej Select Secure (3830) dostarczonej przez osłonę o stałej krzywiźnie. Elektrodę 3830 wprowadzano przezżylnie do prawej komory i wkręcano w przegrodę międzykomorową (IVS) do osiągnięcia przegrody LV, bez wystawania do jamy LV.

Dostęp żylny uzyskiwano przez żyłę pachową lewą lub żyłę podobojczykową. Przewód 3830 wprowadzono przez osłonę C315 HIS. Elektrogram wewnątrzsercowy rejestrowano z końcówki elektrody za pomocą systemu rejestracji elektrofizjologicznej. Elektrogram pęczka Hisa zidentyfikowano w prawym przednim skośnym położeniu 25° i jako odniesienie zarejestrowano obraz fluoroskopowy położenia elektrody. Osłonę i końcówkę przewodu najpierw przesunięto do przedniego dolnego miejsca położenia pęczka Hisa, a następnie obrócono w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, aby umieścić końcówkę przewodu w orientacji prostopadłej do IVS. W tym miejscu zwykle obserwowano przyspieszoną morfologię kompleksu QS z północą w nadirze (morfologia w kształcie litery „W”) w powierzchniowym odprowadzeniu V1. Gdy końcówka elektrody była stopniowo wkręcana w IVS, można zaobserwować przesunięcie w prawo drugiego nacięcia w morfologii stymulacji w kształcie litery „W”. Uznano, że końcówka elektrody znajduje się w położeniu końcowym, gdy uzyskano stymulowaną morfologię opóźnienia prawej odnogi pęczka Hisa (RBBD) w powierzchniowym odprowadzeniu V1. Co więcej, dyskretny potencjał przed zespołem QRS można było często rejestrować z końcówki elektrody i zdefiniowaliśmy ten potencjał jako potencjał LBB. Czas aktywacji lewej komory (LVAT) mierzono od impulsu stymulacji wewnątrzsercowej do szczytu załamka R zespołu QRS w odprowadzeniu V5 lub V6. Ostatecznie głębokość penetracji w IVS oceniano przez wstrzyknięcie niewielkiej ilości środka kontrastowego przez koszulkę w lewym przednim skośnym 45°. Przed wypisem rutynowo wykonywano echokardiografię w celu oceny głębokości elektrody w IVS.

Programowanie urządzeń

Urządzenia są rutynowo programowane z dolnym limitem szybkości wynoszącym 60 ppm. W przypadku urządzeń DDD odstępy przedsionkowo-komorowe stymulowane i wykrywane są ustawione odpowiednio na 150 i 120 ms.

Organizacja studiów

Pracownia rdzenia echokardiograficznego Badania echokardiograficzne wykonywane są w każdym ośrodku badawczym przed wszczepieniem stymulatora oraz w okresie kontrolnym. Wszystkie obrazy są przechowywane na dyskach DVD i wysyłane do głównego laboratorium (szpital Zhongshan, Uniwersytet Fudan) w celu centralnej analizy.

Komitet Sterujący Studium

Komitet sterujący badania składa się z trzech ekspertów, którzy nie są badaczami tego badania. Komisja jest odpowiedzialna za kwestie akademickie, w tym orzeczenie LBBP lub LVSP.

Niezależny Komitet Monitorowania Danych (iDMC)

W skład iDMC wchodzi trzech ekspertów, w tym co najmniej jeden ekspert ds. statystyki. Komisja jest odpowiedzialna za badanie danych, w tym ocenę śródokresową w trakcie badania, a także za ochronę prywatności pacjentów.

Komitet Przeglądu Bezpieczeństwa

Komitet przeglądu bezpieczeństwa składa się z trzech ekspertów, którzy nie są badaczami tego badania. W przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych, w tym zgonu z dowolnej przyczyny, ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych oraz innych śmiertelnych lub powodujących niepełnosprawność chorób, komisja będzie odpowiedzialna za zbadanie tych zdarzeń. Lekarze powinni zgłosić zdarzenia do głównego badacza każdego ośrodka i komisji w ciągu 2 godzin. Komisja powinna zgłosić zdarzenia do szpitalnej komisji etycznej w ciągu 24 godzin. Komitet może zalecić wcześniejsze zakończenie badania, jeśli podejrzewa się nadmierną częstość zdarzeń niepożądanych.

Analiza statystyczna

Zasada zamiaru leczenia

Analizy danych są przeprowadzane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Jeśli LBBP lub LVSP nie powiedzie się, zostanie wykonany RVP i pacjent nie zostanie przeniesiony do drugiej grupy. Jeśli LBBP zawiedzie, ale LVSP się powiedzie, zostanie przeprowadzona analiza podgrup dla tych pacjentów z LVSP.

Wielkość próbki

Według wcześniejszych publikacji HBP i RVP przypuszczaliśmy, że odsetek 5-letnich złożonych punktów końcowych w grupie RVP wynosił 25%, aw grupie LBBP 15%. Przy 2-letnim okresie rekrutacji i co najmniej 3-letnim okresie obserwacji potrzeba co najmniej 100 wydarzeń, aby osiągnąć moc 80%. Przy współczynniku alfa równym 0,05 i wskaźnikowi utraty obserwacji wynoszącym 10%, ostateczną wielkość próby oszacowano na 683 przy użyciu wersji 15 PASS.

Analiza punktu końcowego

Do porównania częstości punktów końcowych między dwiema grupami w czasie zastosowano analizę Kaplana-Meiera. Do obliczenia współczynnika ryzyka zostanie zastosowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa. Wartość p mniejszą niż 0,05 uznano za istotną statystycznie.

Analiza śródokresowa

Analiza śródokresowa jest wykonywana przez iDMC, gdy odsetek zdarzeń osiągnie 50% (co najmniej 50 zdarzeń pierwszorzędowego punktu końcowego). Jeśli grupa LBBP wykaże statystycznie istotną przewagę nad grupą RVP z istotnym poziomem 0,003, badanie można skutecznie zakończyć wcześniej. W przeciwnym razie wielkość próby zostanie ponownie oceniona. iDMC może określić, czy badanie będzie kontynuowane zgodnie z ponowną oceną wielkości próby. Ostatecznie dane przed i po analizie śródokresowej są łączone do analizy końcowej z istotnym poziomem 0,047.

Oprogramowanie statystyczne

Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.4 lub oprogramowania R w wersji 3.6.

Czas nauki

Badanie rozpocznie się w październiku 2020 r., a pełna rekrutacja spodziewana jest do końca 2022 r. W badaniu weźmie udział co najmniej 11 ośrodków medycznych w całych Chinach. Oczekuje się, że z okresem co najmniej 3-letniej obserwacji, badanie zakończy się pod koniec 2025 roku. Rekrutacja może być wolniejsza, jeśli analiza śródokresowa nie osiągnie istotności statystycznej i wymagana jest większa populacja.