Защита сердечной функции с помощью электрокардиостимуляции левой ножки пучка Гиса у пациентов с атриовентрикулярной блокадой (OptimPacing)

Вступление

Правожелудочковая стимуляция (ПЖП) была стандартом лечения пациентов с брадикардией в течение шестидесяти лет. Тем не менее, выбор оптимального места стимуляции все еще остается спорным. Стимуляция перегородки правого желудочка или тракта оттока не привела к улучшению результатов. Считается, что RVP приводит к электрической и механической диссинхронии и повышенному риску кардиомиопатии, вызванной кардиостимуляцией (PICM), сердечной недостаточности и смертности. Исследование Biopace (бивентрикулярная стимуляция при атриовентрикулярной блокаде для предотвращения сердечной десинхронизации) представляет собой рандомизированное контролируемое исследование с большой популяцией, в котором оценивается бивентрикулярная стимуляция по сравнению с ДВП у пациентов с атриовентрикулярной (АВ) блокадой. Но бивентрикулярная стимуляция не показала превосходства в клинических исходах по сравнению с РВП. Поскольку бивентрикулярная стимуляция осуществляется в двух нефизиологических местах, она фактически создает желудочковую диссинхронию у пациентов с малой продолжительностью комплекса QRS. Таким образом, поиск оптимального места кардиостимуляции был конечной целью врачей, специализирующихся на кардиостимуляции.

Стимуляция пучка Гиса (HBP) считается наиболее физиологичной модальностью стимуляции, которая была впервые применена Deshmukh et al в 2000 году. HBP активирует нативную систему Гиса-Пуркинье и создает благоприятную электрическую и механическую синхронность. Клинические наблюдения показали, что HBP может снизить частоту PICM и улучшить комбинированные клинические результаты. Тем не менее, HBP широко не применяется из-за сложной техники операции, нестабильности параметров длительной стимуляции и риска потери желудочкового захвата у значительного числа пациентов.

Электрокардиостимуляция левой ножки пучка Гиса (LBBP) впервые была предложена Huang et al в 2017 году. С тех пор LBBP быстро проводится в Китае. Подобно HBP, LBBP может активировать волокна левой ножки пучка Гиса (LBB) и обеспечивать более узкую продолжительность QRS и лучшую левожелудочковую (LV) механическую синхронность, чем RVP. Исследования на животных также подтвердили физиологические характеристики и анатомическое расположение отведений БЛНПГ. Несколько клинических исследований показали, что у пациентов с сердечной недостаточностью и блокадой БЛНПГ может быть значительно более узкая продолжительность QRS и лучший эхокардиографический ответ, чем при бивентрикулярной стимуляции. Кроме того, процедура имплантации оказывается проще, а порог захвата ниже по сравнению с НВР. БЛНПГ оказалась многообещающим подходом в клинической практике. Тем не менее, не было сообщений о рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых бы сравнивалась эффективность БЛНПГ и других методов кардиостимуляции.

Цели

Исследование было направлено на демонстрацию (1) превосходства БЛНПГ в сохранении систолической функции ЛЖ по сравнению с ПВД и (2) осуществимости и долгосрочной безопасности БЛНПГ у пациентов с АВ-блокадой.

Методы

Стратифицированная рандомизация

Сбалансированная рандомизация применяется в соответствии со следующими стратифицирующими критериями:

1. ФП с замедлением желудочкового ритма: присутствует или отсутствует;
2. ФВ ЛЖ: ≤ 50% или > 50%.

Свинцовая имплантация LBBP

Имплантация свинца при БЛНПГ была хорошо описана ранее. Имплантация проводилась с помощью электрода для кардиостимуляции Select Secure (3830), введенного через тубус с фиксированным изгибом. Электрод 3830 вводили трансвенозно в правый желудочек и ввинчивали в межжелудочковую перегородку (МЖП) до достижения перегородки ЛЖ, не выступая в полость ЛЖ.

Венозный доступ осуществлялся через левую подмышечную вену или подключичную вену. Электрод 3830 вводили через интродьюсер C315 HIS. Внутрисердечную электрограмму регистрировали с наконечника электрода с помощью системы электрофизиологической регистрации. Электрограмму пучка Гиса идентифицировали в правом переднем косом положении 25°, а рентгеноскопическое изображение положения отведения регистрировали в качестве эталона. Оболочку и наконечник электрода сначала продвигали в передне-нижнее положение пучка Гиса, а затем поворачивали против часовой стрелки, чтобы поместить наконечник электрода в перпендикулярную ориентацию к межжелудочковой перегородке. В этом месте обычно наблюдалась стимуляционная морфология комплекса QS с севером в надире («W»-образная морфология) в поверхностном отведении V1. По мере того как наконечник электрода постепенно ввинчивался в межжелудочковую артерию, можно наблюдать смещение вправо второй выемки в W-образной морфологии стимуляции. Наконечник отведения считался в конечном положении, как только была достигнута стимулированная морфология задержки правой ножки пучка Гиса (RBBD) в поверхностном отведении V1. Более того, дискретный потенциал перед комплексом QRS часто можно было записать с кончика отведения, и мы определили этот потенциал как потенциал БЛБ. Время активации левого желудочка (LVAT) измеряли от пика внутрисердечной стимуляции до пика зубца R комплекса QRS в отведениях V5 или V6. Глубину проникновения в МЖП окончательно оценивали путем введения небольшого количества контрастного вещества через интродьюсер в левой передней косой 45°. Эхокардиографию обычно выполняли для оценки глубины отведения в МЖП перед выпиской.

Программирование устройства

Устройства обычно программируются с нижним пределом скорости 60 частей на миллион. Для устройств DDD стимулированные и воспринятые АВ-интервалы установлены как 150 и 120 мс соответственно.

Учебная организация

Основная эхокардиографическая лаборатория Эхокардиографические исследования проводятся в каждом исследовательском центре до имплантации кардиостимулятора и при последующем наблюдении. Все изображения сохраняются на DVD-дисках и отправляются в основную лабораторию (больница Чжуншань, университет Фудань) для централизованного анализа.

Руководящий комитет исследования

Руководящий комитет исследования состоит из трех экспертов, которые не являются исследователями данного исследования. Комитет отвечает за академические вопросы, включая решение LBBP или LVSP.

Независимый комитет по мониторингу данных (iDMC)

iDMC состоит из трех экспертов, включая как минимум одного эксперта по статистике. Комитет отвечает за изучение данных, включая промежуточную оценку во время исследования, а также за защиту конфиденциальности пациентов.

Комитет по проверке безопасности

Комитет по обзору безопасности состоит из трех экспертов, которые не являются исследователями этого исследования. В случае тяжелых нежелательных явлений, включая смерть от всех причин, острые сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события и другие смертельные или инвалидизирующие заболевания, комитет будет нести ответственность за расследование событий. Врачи должны сообщить о событиях главному исследователю каждого центра и комитету в течение 2 часов. Комитет должен сообщить о событиях комитету по этике больницы в течение 24 часов. Комитет может рекомендовать досрочное прекращение исследования при подозрении на чрезмерную частоту нежелательных явлений.

статистический анализ

Принцип намерения лечить

Анализ данных проводится по принципу «намерение лечить». Если LBBP или LVSP терпят неудачу, будет выполнена RVP, и пациент не будет переведен в другую группу. Если БЛНПГ не удалась, а ЛВСП успешна, будет проведен анализ подгрупп для этих пациентов с ДЛЖ.

Размер образца

Согласно предыдущим публикациям HBP и RVP, мы предположили, что частота 5-летних комбинированных конечных точек в группе RVP составляла 25%, а частота в группе LBBP — 15%. При периоде набора 2 года и периоде наблюдения не менее 3 лет для достижения мощности 80% требуется не менее 100 событий. С альфа 0,05, коэффициентом потери наблюдения 10%, окончательный размер выборки был оценен в 683 с использованием версии 15 PASS.

Анализ конечной точки

Анализ Каплана-Мейера использовался для сравнения частоты конечных точек между двумя группами с течением времени. Модель пропорционального риска Кокса будет применяться для расчета коэффициента опасности. Значение p менее 0,05 считалось статистически значимым.

Среднесрочный анализ

Среднесрочный анализ выполняется с помощью iDMC, когда частота событий достигает 50% (не менее 50 событий первичной конечной точки). Если группа LBBP демонстрирует статистически значимое превосходство над группой RVP со значимым уровнем 0,003, исследование может быть эффективно досрочно прекращено. В противном случае размер выборки будет переоценен. iDMC может определить, будет ли исследование продолжено, в соответствии с повторной оценкой размера выборки. В конце концов, данные до и после среднесрочного анализа объединяются для окончательного анализа со значимым уровнем 0,047.

Статистическое программное обеспечение

Все статистические анализы проводились с использованием SAS версии 9.4 или программного обеспечения R версии 3.6.

Срок обучения

Исследование начнется в октябре 2020 года, а полный набор участников ожидается к концу 2022 года. В исследовании примут участие не менее 11 медицинских центров по всему Китаю. Ожидается, что с периодом наблюдения не менее 3 лет исследование завершится в конце 2025 года. Набор может быть медленнее, если среднесрочный анализ не достигает статистической значимости и требуется большая популяция.