Mezinárodní spolupráce proti rakovině hlavy a krku COVID-19

Dne 11. března Světová zdravotnická organizace (WHO) oficiálně prohlásila vypuknutí koronavirové nemoci-19 (COVID-19) za pandemii. Poté, co se na konci roku 2019 objevil první shluk případů z Wu-chanu v Číně, byly dnes na všech pěti kontinentech diagnostikovány téměř 2 miliony případů infekcí koronavirem 2 těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2). posledních několik měsíců. Do konce února 2020 COVID-19 tvrdě zasáhl Evropu, zejména Itálii, s 12 462 potvrzenými případy podle Istituto Superiore di Sanità k 11. březnu a 827 úmrtími. S ohledem na vysokou přenosnost a výskyt závažných onemocnění u zlomku populace stojí zdravotnické systémy velké výzvě. Odhadované riziko úmrtí se liší, skutečně od 12 % v Číně na vrcholu epidemie po ≈ 1 % v méně postižených oblastech včetně Evropy, USA, Austrálie, Latinské Ameriky, Íránu a Kanady. Nemocnost a úmrtnost na COVID-19 byly spojeny se starším věkem a komorbiditami, což vede k horšímu výsledku virové infekce u křehkých pacientů, což častěji vede k hospitalizaci, přijetí na jednotku intenzivní péče a potřebě invazivní tracheální intubace. Mezi 2 takovými jedinci představují onkologičtí pacienti velkou podskupinu s vysokým rizikem rozvoje koronavirové infekce a jejích závažných komplikací. Nedávná celostátní analýza v Číně prokázala, že z 1 590 případů COVID-19 z 575 nemocnic mělo 18 v anamnéze rakovinu (1 % oproti 0,29 % výskytu rakoviny v celé čínské populaci, v tomto pořadí), přičemž rakovina plic byla nejčastější. diagnóza. U pacientů s rakovinou bylo pozorováno vyšší riziko závažných příhod ve srovnání s pacienty bez rakoviny (39 vs 8 %; p = 0,0003). Navíc pacienti s rakovinou, kteří nedávno podstoupili chemoterapii nebo chirurgický zákrok, měli vyšší riziko klinicky závažných příhod než pacienti, kteří léčbu nedostávali. S limitem malé velikosti vzorku autoři dospěli k závěru, že pacienti s rakovinou mohou mít vyšší riziko COVID-19 a horší výsledky než jedinci bez rakoviny. V důsledku toho doporučili zvážit záměrné odložení adjuvantní chemoterapie nebo elektivní operace pro stabilní karcinom v endemických oblastech. Nicméně, jak následně zdůraznili jiní autoři, skutečná incidence COVID-19 u pacientů s rakovinou by byla více informativní při hodnocení, zda takoví pacienti mají zvýšené riziko (a morbiditu) z tohoto virového onemocnění. Pandemie COVID-19 navíc vedla ke zpoždění diagnostiky rakoviny a úpravám v léčbě rakoviny s cílem co nejvíce omezit počet pacientů, aby se snížilo riziko kontaminace virem SARS-Cov-2 jak pro pacienty, tak pro pečovatele. . Arduino PG et al oznámili podstatné zpoždění v diagnóze rakoviny ústní dutiny v severozápadní Itálii kvůli vypuknutí COVID19. Kromě toho je během pandemie COVID-19 upraven management pacientů s rakovinou, včetně zpoždění operace, zpoždění a úpravy plánu radiační léčby. Společnosti pro rakovinu vydaly pokyny pro léčbu pacientů s rakovinou během COVID-19, které zahrnují úpravy léčby, jejichž dopad je v současné době neznámý. Kromě toho může koexistence COVID-19 a rakoviny zvýšit výskyt komplikací léčby, jako je pooperační trombóza a plicní embolie. Pro pacienty s onemocněním COVID-19 + s rakovinou štítné žlázy léčenými inhibitory tyrosinkinázy jsou komplikace a výsledky léčby velmi relevantními klinickými otázkami. Kromě toho se omezená populace pacientů s rakovinou popsaná v této první zprávě z literatury vyznačovala nedostatkem jedinců, kteří dostávali protinádorovou imunoterapii. Mezi léčbami, které pacienti podstoupili v měsíci před rozvojem COVID-19, byla skutečně uvedena pouze chemoterapie a chirurgie. Možná by to mohlo být jednoduše způsobeno obětí malého vzorku nebo jinak by to mohlo naznačovat, že pacienti s rakovinou, kteří dostávají imunoterapii, jsou méně náchylní k rozvoji COVID-19 nebo k přijetí do nemocnice kvůli závažným symptomům koronaviru. V současné době jsme si vědomi pravděpodobně vyššího výskytu chybně diagnostikovaných koronavirových infekcí ve srovnání s těmi, které jsou hlášeny a aktualizovány každý den; je pravděpodobné, že se u velké části zdravé a mladé populace rozvine COVID-19 s mírnými příznaky, které nevyžadují přijetí do nemocnice a uniknou tak laboratornímu potvrzení onemocnění.

Pacienti s rakovinou podstupující léčbu anti-PD-1/PD-L1, která se v současnosti používá v každodenní praxi k léčbě karcinomu hlavy a krku, tvoří rostoucí onkologickou populaci. Jejich specifická náchylnost k bakteriálním nebo virovým infekcím nebyla zkoumána. Vzhledem k tomu, že imunoterapie pomocí inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICI) je schopna obnovit buněčnou imunokompetenci, jak bylo dříve navrženo v souvislosti s chřipkovou infekcí, pacient podstupující blokádu imunitního kontrolního bodu by mohl být imunokompetentnější než pacienti s rakovinou podstupující chemoterapii. V posledních týdnech doporučila vědecká sdružení v zemích silně postižených epidemií COVID-19, jako je Itálie, obezřetné odložení aktivní léčby rakoviny, zejména u stabilních pacientů, kteří nepotřebují naléhavé zásahy. Na jedné straně by toto doporučení mohlo být rozumné pro pacienty s pokročilou rakovinou, kteří jsou léčeni chemoterapií, s rizikem hematologické toxicity a zhoršení imunosuprimovaného stavu, čímž se zvýhodňuje morbidita COVID-19. Na druhou stranu se někteří onkologové v současné době dokonce zajímají o riziko podávání ICI uprostřed vypuknutí COVID-19, v podstatě kvůli dvěma hlavním obavám.

První se zdá být reprezentován potenciálním překrýváním mezi intersticiální pneumonií související s koronavirem a možnou pneumologickou toxicitou anti-PD-1/PD-L1 látek.

I když plicní toxicita není nejčastějším nežádoucím účinkem ICI, může být život ohrožující.

Celková incidence pneumonitidy související s ICI se pohybuje od 2,5–5 % u monoterapie anti-PD1/PDL1 do 7–10 % u kombinované terapie anti-CTLA-4/anti-PD-1. Dominantním radiologickým obrazem plicních imunitních nežádoucích příhod (irAEs) je organizující se pneumonie, ale pneumonitida související s ICI může vykazovat různé vzorce, včetně nespecifické intersticiální pneumonitidy. Přestože je pneumonitida vzácnější než jiné irAE, je nejfatálnější nežádoucí příhodou (AE) spojenou s léčbou inhibitory PD-1/PD-L1, která odpovídá za 35 % toxických úmrtí souvisejících s léčbou. Vzhledem k tomu, že základní plicní onemocnění, zejména včetně intersticiální pneumopatie, je považováno za rizikový faktor pro pneumonitidu související s ICI, mohlo by být rozumné vzít v úvahu riziko léčby pacientů v době, kdy se u nich vyvíjí počáteční forma COVID-19. Synergii mezi oběma poraněními plic, i když pouze hypotetickou, nelze s jistotou vyloučit. Taková epidemiologická shoda by však onkologovi neměla bránit v nabízení potenciálně účinné a často dobře tolerované léčby i uprostřed vypuknutí COVID-19, protože trvání pandemie je v současnosti stále nepředvídatelné. Zdá se, že druhou obavu představuje možná negativní interference ICI v patogenezi COVID-19. Syndrom uvolňování cytokinů (CRS) je fenomén imunitní hyperaktivace typicky popisovaný v rámci imunoterapie zapojující T buňky, včetně terapie chimérickým antigenním receptorem (CAR)-T-buňky, ale také anti-PD-1 činidel. CRS je charakterizována zvýšenými hladinami interleukinu (IL)-6, interferonu (IFN)-γ a dalších cytokinů, což vyvolává důsledky a symptomy související s aktivací imunity, od horečky, malátnosti a myalgií až po těžkou orgánovou toxicitu, selhání plic a smrt. Souběžně s tím je jedním z nejdůležitějších mechanismů zhoršování onemocnění u COVID-19 cytokinová bouře, která vede k syndromu akutní respirační tísně nebo dokonce k selhání více orgánů. Cytometrické analýzy pacientů s COVID-19 ukázaly snížený počet periferních CD4 a CD8 T buněk, zatímco jejich stav byl hyperaktivovaný. Kromě toho byla hlášena zvýšená koncentrace vysoce prozánětlivých CCR6+ Th17 v CD4 T buňkách a bylo zjištěno, že CD8 T buňky obsahují vysoké koncentrace cytotoxických granulí, což naznačuje, že nadměrná aktivace T buněk má tendenci přispívat k vážnému poškození imunitního systému. choroba. Navíc patologické nálezy spojené se syndromem akutní respirační tísně u COVID-19 ukázaly hojný intersticiální mononukleární zánětlivý infiltrát v plicích, kterému dominovaly lymfocyty, což opět naznačuje, že imunitní hyperaktivační mechanismy jsou alespoň částečně zodpovědné za závažnost COVID-19. S ohledem na tyto aspekty nelze vyloučit hypotézu o synergii mezi mechanismy ICI a patogenezí COVID-19, které oba přispívají k kontraprodukci imunitní hyperaktivace. Navzdory tomuto fascinujícímu zdůvodnění bychom měli pamatovat na to, že ICI-indukovaný CRS je poměrně vzácným jevem, stejně jako že cytokinová bouře není ranou událostí v patogenezi COVID-19, skutečně charakterizující pozdní fázi jeho nejzávažnější manifestace, vyskytující se u menšiny pacientů. Není pravděpodobné, že by pacienti s rakovinou v této fázi virového onemocnění stále dostávali ICI. Je zřejmé, že v současném pandemickém scénáři je třeba věnovat pečlivou pozornost odkládání léčby u těch pacientů, kteří v době zamýšlené léčby ICI vykazují příznaky podobné chřipce.

S ohledem na toto pozadí navrhujeme globální registr pro popis a sledování pacientů s rakovinou hlavy a krku s COVID-19; identifikovat faktor spojený se závažnými komplikacemi; vyvinout přizpůsobenou strategii hodnocení rizik pro pacienty s rakovinou hlavy a krku; a vyvinout doporučení pro léčbu pacientů s rakovinou hlavy a krku.